慢性进行性眼外肌瘫痪1例报告并文献学习

肖君，陈博，田代实

慢性进行性眼外肌瘫痪1例报告并文献学习

肖君，陈博，田代实

慢性进行性眼外肌瘫痪；破碎红纤维；晶格状包涵体；线粒体DNA

tiands@tjh.tjmu.edu.cn

慢性进行性眼外肌瘫痪（chronic progressive extemalophthalmoplegia，CPEO）是一种以慢性进行性眼睑下垂及眼球活动障碍，特别是上转障碍为特征的线粒体肌病[1]。部分患者可有咽部肌肉和四肢无力，而且对新斯的明试验不敏感。本文报告1例如下。

1 病历资料

增多，线粒体大小不一，形态不规则，线粒体嵴结构模糊或呈同心圆状排列，基质密度增高，晶格状包涵体（mitochondrialparacrystaline inclusion bodies，MIBs）多见，考虑线粒体肌病，见图3。患者基因检测未见多聚腺核苷酸结合蛋白 2（polyadenylate-binding protein 2，PABP2）的 GCG 重复突变，见图4，未行单基因突变检测。

患者，女，43岁，因“眼睑下垂20余年，进行性四肢乏力十余年，吐词不清4、5年”于2012年6月1日入院。患者20年前无明显诱因出现左眼睑下垂，行提上睑术。后逐渐出现双眼睑下垂、进行性消瘦、四肢乏力，近4年症状进行性加重，并出现吞咽困难、构音障碍、饮水呛咳，见图1。上述症状无波动及疲劳后加重现象，日常生活能自理。多次于我院门诊就诊，行新斯的明试验阴性，肌电图示左侧三角肌偶见失神经电位，运动单位电位小，提示肌源性疾病的可能性较大；重复频率电刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）示M波幅无显著改变。既往史、家族史均无特殊。查体：内科检查无异常。神经科专科体检：神清，查体配合，消瘦，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射存在，双眼睑下垂，双眼球固定位，各方向活动受限；双侧额纹对称，双侧眼轮匝肌闭合力弱，鼻唇沟对称，鼓腮、露齿力弱，伸舌居中，双侧软腭运动减弱，咽反射减弱；颈软，克、布氏征（－），四肢肌力5－级，肌张力正常，躯干肌及四肢近端肌萎缩明显；Gower征（＋），病理征（－），感觉检查（－），指鼻试验（－）。实验室检查：血尿常规、血生化、甲状腺功能、凝血功能均无明显异常，血乳酸 3.6mmol/L（正常值为 0.5～2.2mmol/L）。胸片未见明显异常。心电图正常范围。颅脑MRI平扫未见明显异常。眼底镜检查未见视网膜色素变性。肌活检HE染色见肌纤维大小形态各异，有较多破碎红纤维（ragged-red fiber，RRF）样肌纤维；Gomori染色示部分肌纤维可见异常空泡，有较多RRF样肌纤维；SDH染色见约30%肌纤维呈RRFs样外观；COX染色示约30%肌纤维异常浅染，见图2。电镜示大多数肌细胞肌结构正常，部分肌细胞可见局灶性肌丝溶解，部分细胞肌膜下或肌溶灶间线粒体

2 讨论

CPEO是最常见的线粒体肌病之一，任何年龄均可发病，儿童或青少年，即30岁以前起病多见，多为散发，亦有家族性报道。主要表现为慢性、双侧性、进行性的上睑下垂和眼球运动障碍，可伴咽部及肢体肌无力。由于双侧眼肌均受累，且眼肌麻痹极缓慢，故较少出现复视[2]。中枢神经系统功能障碍如痴呆、痫样发作或卒中样发作亦少见[3,4]。

根据Walker等[5]在1996年发表的线粒体脑肌病的主要诊断指标，符合线粒体脑肌病各综合征的临床表现，肌活检RRF＞2%，50岁以下肌活检COX（－）肌纤维数量＞2%，发现相关的nDNA或m tDNA异常可确诊本病。本例为女性患者，43岁，儿童期起病，表现为进行性双眼睑下垂直至眼球固定，无晨轻暮重，并出现进行性咽部及四肢肌肉无力，新斯的明及疲劳试验（－），符合CPEO临床表现；肌肉活检发现较多RRF，COX染色发现30%COX（－）肌纤维，故CPEO诊断明确。

肌肉活检发现RRF和COX阴性纤维是线粒体肌病最具特征性的病理改变，但没有这些病理发现并不能排除诊断[6,7]。该患者肌肉活检Gomori染色及SDH染色发现较多RRF纤维，且HE染色可见散在单个异常深染纤维，与Gomori染色所显示的RRF一致，COX染色见30%肌纤维异常浅染，呈马赛克样表现。RRF是线粒体发生结构功能异常增生聚集所致，因此除Gomori染色外，反映线粒体增生的SDH染色同样也能发现RRF，且比Gomori染色更为敏感[8]。COX是一个重要的呼吸链酶，CPEO可有呼吸链酶受抑制的表现，呼吸链酶复合体Ⅳ（COX）的缺陷导致COX（－）肌纤维的产生[9]。

虽然CPEO的诊断依赖于光镜发现RRF，但可因免疫组化染色失败或线粒体突变程度不同而缺乏RRF，电镜则弥补了光镜的不足。电镜能清楚地观察到线粒体超微结构，特别是M IBs有助于对本病的诊断[10]。该患者电镜示线粒体堆积，形态异常，M IBs多见。M IBs的主要成分是线粒体肌酸激酶（Mitochondrial creatine kinase，M i-CK），由于CPEO患者线粒体ATP生成障碍，M i-CK过度表达，线粒体内堆积而形成，是不可逆性病变的标志[11]。

该患者空腹血乳酸水平增高，血乳酸在线粒体疾病中可增高，这对作出CPEO诊断及进一步行肌肉活检和基因检测有提示作用。但有报道表明仅40%线粒体疾病患者空腹血乳酸升高[12]，因此乳酸不能作为筛查指标。

CPEO的发病机制尚不清楚，线粒体DNA（m tDNA）突变逐渐被认为是其主要的病因。m tDNA是一条长度为16 569碱基对的双链分子，共编码氧化磷酸化过程中的13个蛋白亚基、2个核糖体RNA和所有转运RNA[13]。m tDNA的缺失导致线粒体功能的缺陷，尤其是在肌肉、脑组织和心脏中，细胞内突变m tDNA越多，线粒体功能缺失越多[14]。眼外肌由于线粒体的数目比其他骨骼肌的数目高出很多，因此更易受影响，这也可以解释为何CPEO最易累及眼外肌。m tDNA突变类型可为点突变、基因重排（重复、单基因缺失或多基因缺失）及m tDNA丢失[14]。CPEO常为散发性，不遗传给后代，亦有三分之一为家族遗传性，其遗传方式可为母系遗传或常染色体遗传[15]。散发的CPEO多由m tDNA的单基因缺失引起，这种突变常随机发生在卵子受精后，因而不传给后代[16,17]。m tDNA点突变常引起母系遗传的CPEO，最常见的突变位点是A3243G[18,19]。常染色体遗传的CPEO多归因于m tDNA的多基因缺失，核DNA的原发缺陷引发m tDNA复制过程中的继发多基因缺失[20]。

CPEO临床表现多种多样，需与多种神经系统疾病如眼咽型肌营养不良（oculopharyngealmuscular dystrophy，OPMD）、Kearns-Sayre综合征（Kearns-Sayre syndrome，KSS）、眼肌型重症肌无力相鉴别。OPMD多在20～30岁缓慢起病，最初表现为双眼睑下垂，其后累及眼外肌，肌肉病理可见少量RRF，易与CPEO混淆。但OPMD为多聚腺核苷酸结合蛋白2（PABP2）的GCG重复突变增加所致[21]，而CPEO多为m tDNA的单一大片段缺失或点突变所致，因此突变基因分析可有助于两者鉴别。KSS是线粒体疾病的另一种类型，一般在20岁之前发病，具有CPEO表现，同时还应有视网膜色素变性及心脏传导阻滞。其他神经系统异常包括小脑性共济失调、脑脊液蛋白增高、神经性耳聋和智能减退等。且该病进展快，多在20岁前死于心脏病。本例患者已43岁，缓慢起病，眼底镜检查、共济运动检查正常，无明显心脏受累的表现，可鉴别。CPEO容易和眼肌型重症肌无力相混淆，MG患者有晨轻暮重表现，新斯的明试验及疲劳试验阳性，肌电图重复频率电刺激为高、低频重复电刺激波幅均降低，本例患者多次新斯的明试验阴性，服用胆碱酯酶抑制剂无效，肌肉活检见RRF，均可鉴别。

在治疗上，迄今为止尚未发现具有治愈性疗效的药物及方法，目前主要是对症治疗，饮食、药物及物理治疗相结合，辅酶Q10及B族维生素可使血乳酸水平降低，但该治疗方法疗效尚未肯定。

图2 患者肌活检染色（×400）

图3 患者肌活检电镜照片

图4 患者PABPN1基因GCG重复检测

综上所述，CPEO是线粒体肌病的一种常见类型，以进行性上睑下垂及眼球活动障碍为临床特点，m tDNA突变可能是其主要病因，迄今为止尚无特效治疗。对临床上以眼外肌瘫痪为主要表现，新明试验阴性、肌电图RNS无改变的患者，应考虑到该病的可能性，行肌肉活检检查，如有条件可行基因检测，力求对CPEO患者进行早期诊断，防止误诊、漏诊的发生。

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R741;R746.9

A

DOI10.3870/sjsscj.2014.01.022

华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科 武汉430030

2012-08 -13

田代实