早期高压氧联合依达拉奉治疗对重型颅脑外伤患者IL-6及TNF-α的影响

封林森，马建华，印佳，李晓兴

早期高压氧联合依达拉奉治疗对重型颅脑外伤患者IL-6及TNF-α的影响

封林森，马建华，印佳，李晓兴

目的：研究早期高压氧联合依达拉奉治疗对重型颅脑外伤患者IL-6及TNF-α的影响，并观察治疗效果。方法：随机选取符合标准的急性重度颅脑外伤患者60例，随机分为对照组和治疗组，各30例，同时选取健康体检者30例为正常组；对照组和治疗组均给予脑外伤常规治疗，治疗组早期加用高压氧及依达拉奉治疗28 d。于伤后第1、4、14天检测各组血IL-6及TNF-α水平；伤后3个月采用格拉斯哥预后量表（GOS）评价患者预后。结果：治疗前，对照组及治疗组的TNF-α及IL-6水平均显著高于正常组（P＜0.01）；治疗后第4、14天，治疗组的TNF-α及IL-6水平均低于对照组（P＜0.05）；治疗后3个月，治疗组预后良好率高于对照组（P＜0.05）。结论：高压氧联合依达拉奉治疗能有效降低颅脑外伤患者血清IL-6及TNF-α水平，改善患者预后。

重型颅脑损伤；高压氧；依达拉奉；IL-6；TNF-α

fenglinsen@sina.com

高压氧和依达拉奉治疗均可通过抑制脂质过氧化反应，降低氧自由基，抑制迟发性神经细胞死亡，并通过防止血管内皮细胞损伤，减小脑水肿体积，降低重型颅脑外伤患者的死亡、重残率。本研究对重型颅脑损伤患者早期高压氧联合依达拉奉治疗期间，血清中部分细胞因子进行动态监测，并报告如下。

选择2011年1月至2012年12月我科收治的重型颅脑损伤患者60例，男41例，女19例；年龄14～65 岁，平均（36.4±15.8）岁；格拉斯哥昏迷评分

（Glasgow coma scale，GCS）为3～8分。纳入标准：外伤后12 h内入院；伤后无大量失血及休克；无严重复合伤；既往无神经系统疾病、脑外伤史，无糖尿病史，无心脏、肝脏及肾脏严重疾病病史；未合并颅内及其他脏器感染；非营养不良；近期未使用免疫抑制剂，伤后无持续高热及多器官功能障碍综合征。全部患者随机分为2组各30例：①对照组，男18例，女 12例，平均年龄（34.8±17.1）岁，GCS 为7.08分；②治疗组，男23例，女7例，平均年龄（39.2±14.7）岁，GCS为 6.91分。2组性别、年龄及GCS评分差异无统计学意义。同时选取在我院体检中心正常体检志愿者30例为正常组，男18例，女12例，平均年龄（35.2±13.9）岁，一般资料与对照组和治疗组比较差异无统计学意义。

根据患者病情决定是否行开颅血肿清除减压术，治疗组及对照组各手术8例次。对照组和治疗组均使用甘露醇治疗脑水肿，并予以止血、抑酸、预防感染及维持水电、酸碱平衡、控制血糖等综合治疗，未使用血液制品。治疗组加用依达拉奉（吉林博大制药有限公司，批号02-120801）30mg，静脉滴注，1次/日，连续用药28 d；并在脑外伤后第3天早期应用高压氧治疗，压力1.8～2.0 ATA，加压20～25m in，戴面罩间歇吸纯氧，60m in/次，中间休息10m in，减压 30～35m in，1次/日，10次为 1个疗程，治疗3个疗程。对气管切开或气管插管用普通导管、L型套管等吸氧方式。于入院后第1、4、14天各采集患者静脉血标本，采用酶联免疫吸附法（法国迪龙公司试剂盒，奥地利Clibibo公司的CLINBIO128型酶标仪）测定IL-6和TNF-α。伤后3个月随访患者，使用格拉斯哥预后量表（Glasgow outcome score，GOS）评价患者预后：“良好”为神志清，言语及肢体功能恢复正常；“中残”为神志清，生活能自理；“重残”为神志清，需他人照顾；“植物生存”为长期昏迷，呈去皮质或去大脑强直状态；死亡。采用SPSS 11.0软件处理数据，计量资料以（x±s）表示，方差分析，计数资料以率表示，U检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果显示，入院后第1天，对照组及治疗组的TNF-α及IL-6水平均显著高于正常组（P＜0.01），治疗后第4、14天，治疗组的TNF-α及IL-6水平均低于对照组（P＜0.05），见表1。伤后随访3个月，治疗组预后良好18例（60.0%），中残6例（20.0%），重残4例（13.4%），植物生存 1例（3.3%），死亡 1例（3.3%）；对照组预后良好8例（26.7%），中残10例（33.3%），重残 7例（23.3%），植物生存 3例（10.0%），死亡2例（6.7%）。2组预后良好率差异有统计学意义（P＜0.05）。

颅脑外伤后继发性脑损伤是指创伤后数小时、数天或更长时间发生的神经元损伤，是原发性脑损伤及全身因素导致微环境改变对神经元产生的损伤，是造成患者死亡和致残的重要原因。其发生机制涉及多个方面，近年来炎症反应以及相关炎性细胞因子在继发性脑损伤中的作用越来越引起人们重视[1-3]，其中炎性介质TNF-α、IL-6等导致的全身炎症反应综合症（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），促进炎症细胞的聚集和激活，增强嗜中性粒细胞及单核细胞的粘附作用，破坏脑血管结构和血脑屏障，是继发脑组织神经元损伤、变性、凋亡，加重颅脑损害的重要机制。颅脑损伤早期，脑组织被破坏，炎症反应强烈，周围血中的巨噬细胞和白细胞浸润，小胶质细胞活跃，星形胶质细胞增生，启动强烈的免疫应答，产生大量的IL-6。同时，脑组织缺血、缺氧，引起单核-巨噬细胞、星形胶质细胞、神经细胞分泌明显增加，以及体内产生的细菌脂多糖，均导致产生大量的TNF-α。TNF-α诱导白细胞和巨噬细胞呼吸爆发，白细胞聚集、浸润、产生大量的蛋白水解酶、氧自由基和其它效应分子，并通过激活磷脂酶A2，导致脑毛细血管内皮细胞及其基底膜损害，微小血管痉挛，毛细血管通透性增加，加重脑水肿[4]；TNF-α 还介导 IL-1、IL-2、IL-6、血小板活化因子等介质产生，并通过这些介质影响几乎所有的免疫细胞、内皮细胞，参与炎症反应和组织器官的损伤。IL-6能诱导血管内皮细胞粘附分子表达，促进IL-2、IL-8等炎性细胞因子合成，引起血管炎性反应；促进氧自由基释放，致神经元继发死亡；增强兴奋性氨基酸的毒性作用；激活以酶原形式存在的无活性基质金属蛋白酶（matrixmetallo proteinase，MMP），导致血脑屏障破坏、通透性增加，促进脑组织继发性损伤[5]。因此阻断炎症递质导致的继发性脑组织损伤是提高颅脑损伤患者抢救成功率、改善患者预后的关键。高压氧可通过增加血液中氧的含量、血液中氧的弥散量及其有效弥散距离，改善细胞代谢，并减轻脑水肿、降低颅内压等多因素作用，促进神经系统的修复，同时高压氧可阻断由于缺氧而产生自由基的途径，诱导和加快超氧化物歧化酶的合成，降低脂质过氧化物的含量，保持神经细胞的结构不被自由基破坏，从而维持神经元的正常功能。笔者认为在颅脑外伤后患者除非有禁忌证如颅内高压、脑内血肿未稳定、凝血功能障碍、合并动脉瘤、脑血管畸形、血气胸等，受伤后早期高压氧治疗有利于充分发挥高压氧打断脑损害的恶性循环，最大限度促进脑功能恢复的作用。依达拉奉是一种新型的强效氧由基清除剂，其主要成分为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5酮。颅脑外伤后病灶可产生一种稳定的自由基1,1-二苯基-2-间硝基苯偕腙肼（DPPH），与缺血后脑损伤有密切的关联，而依达拉奉对DPPH有明显的消除或减轻作用[6]；其次它也能防止由15-HPETE（氨基酸代谢系统的脂质过氧化中间产物之一）引起的细胞过氧化损伤，抑制迟发性神经元死亡；依达拉奉同时通过抑制DNA的氧化损伤而发挥其抗氧化作用；还能防止血管内皮细胞损伤，发挥抗缺血作用[7]，改善血供，对抗脑组织损伤所致的血管痉挛和血流下降，保护受损脑组织[8]。多项研究证实，高压氧治疗和依达拉奉均可通过抑制脂质过氧化反应，减轻脑内花生四烯酸引起的脑水肿；清除氧自由基，同时减轻自由基对组成细胞磷脂膜的多聚不饱和脂肪酸的氧化损伤[9,10]，消除细胞损害恶性循环的中心环节，提高重型颅脑外伤的治愈率。有关两者协同作用，尚未作进一步研究。在临床救治中可通过相关的血液动力学及一氧化氮、内皮素-1等检测作进一步的探讨。综上所述，临床早期高压氧联合依达拉奉治疗重型颅脑损伤的疗效确切安全，且具有适当抑制颅脑损伤患者免疫，保护脑细胞的作用，其确切作用机制还有待进一步研究。

表1 各组血清IL-6及TNF-α水平变化（ng/m L,x±s）

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R741；R741.05

A

DOI10.3870/sjsscj.2014.01.020

江苏省泰兴市人民医院神经外科 江苏泰兴225400

2013-09 -30

封林森