磁共振成像造影剂的研究进展

张放+沙炎

摘 要 磁共振成像已成为临床医学诊断的重要手段，造影剂是其中重要组成部分。本文简要介绍磁共振成像造影剂的原理、分类以及当前顺磁性和超顺磁性造影剂的研究进展。

关键词磁共振成像造影剂顺磁性超顺磁性

中图分类号：R981文献标识码：A文章编号：1006-1533(2014)13-0003-05

Advances in the contrast agents for magnetic resonance imaging

ZHANG Fang*, SHA Yan

(Department of Radiology, Eye and ENT Hospital, Fudan University, Shanghai 200031, China)

Abstract Magnetic resonance imaging has become an important mean for clinical diagnosis, and the contrast agent is one of the important parts. This paper reviews the principle and classification of contrast agents, as well as the current progress in the paramagnetic and superparamagnetic contrast agents.

Key wordsmagnetic resonance imaging; contrast agents; paramagnetic; superparamagnetic

磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）是近年来发展迅速的一种医学诊断技术，而MRI造影剂是用来增强正常与病变组织之间的磁共振信号对比度的一类化学试剂，是MRI的重要组成部分。尽管在早期临床实践中未认识到使用造影剂的必要性，但经过一段时间的临床应用后发现，某些组织或肿瘤组织的弛豫时间相互重叠，导致诊断困难、不能进行动态扫描和测定器官功能等，故目前临床上已有超过30%的MRI检查使用造影剂[1]。自1983年Weinmann和Brasch等[2-3]首次将钆喷酸葡胺（gadopentetate dimeglumine/Magnevist, Gd-DTPA）用于临床试验以来，人们对MRI造影剂进行了大量的研究与开发。本文就MRI造影剂的研究进展作一概要介绍。

1原理和分类

人体正常和病变组织的纵向弛豫时间(自旋-晶格弛豫时间，T1)和横向弛豫时间(自旋-自旋弛豫时间，T2)以及质子密度N(H)值是MRI能够区分正常与病变组织以及诊断疾病的基础。使用造影剂能提高正常与病变组织间的成像对比度。MRI造影剂本身不产生信号，系主要通过改变体内局部组织中质子的弛豫效率而与周围组织形成对比、从而达到造影目的的。MRI造影剂为顺磁性或超顺磁性物质，能同质子发生磁性的相互作用，进入人体后会引起纵向弛豫速率（1/T1）和横向弛豫速率（1/T2）的改变。根据作用机制的不同，MRI造影剂可以分为Tl和T2类2类造影剂，前者可在Tl加权像中增强信号强度，又称为阳性造影剂，后者可在T2加权像中减弱信号强度，又称为阴性造影剂。

MRI造影剂还可按其组成分为铁磁性微粒、脂质体、稳态自由基、金属小分子配合物和金属大分子配合物5类，按其在体内的分布情况分为非特异性细胞外液间隙造影剂、病灶靶向性造影剂和血池性造影剂3类，按其磁性中心的不同分为顺磁性、铁磁性和超顺磁性造影剂3类。

2研究进展

目前用于临床的MRI造影剂主要为顺磁性和超顺磁性造影剂，对MRI造影剂的研究也主要集中在这2类造影剂方面。

2.1顺磁性造影剂

顺磁性造影剂一般由顺磁性金属离子和配体组成，为T1类造影剂。顺磁性金属离子主要有Gd3+、Dy3+、Mn2+和Fe3+等元素周期表中价态稳定的镧系和第4周期过渡元素离子等，其中Gd3+具有7个不成对电子，电子自旋磁矩大、弛豫效率高，是用于MRI造影剂的最佳顺磁性金属离子。但因直接使用Gd3+的毒性很高，故必须选择合适的配体与Gd3+形成配合物来降低毒性。顺磁性造影剂数量较多，可进一步分为小分子和大分子顺磁性造影剂2类。

2.1.1小分子顺磁性造影剂

Gd-DTPA是临床上使用最早、也最广泛的一种MRI造影剂，1983年开始临床试验，1988年获得德国卫生当局的批准。Gd-DTPA是一种离子型造影剂，体内渗透压较高且在体内存留时间短，主要用于血管和肾成像以评价炎性病灶和局部血-脑屏障破坏等[2-4]。钆特酸葡胺（gadoterate meglumine/Dotarem, Gd-DOTA）是继Gd-DTPA之后进入临床应用的第2个MRI造影剂，具有很高的动力学和热力学稳定性，是迄今稳定性最高的钆配合物。为降低小分子顺磁性造影剂的渗透压，人们对小分子配体二亚乙基三胺五乙酸（diethylene triamine pentacetate acid, DTPA）、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N,N,N-tetraacetic acid, DOTA）和1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N,N-三乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, DO3A）等进行化学修饰，现已获美国FDA批准的衍生物包括Gd-DOTA、钆双胺（gadodiamide/Omniscan）、钆贝葡胺（gadobenate dimeglumine/MultiHance）、Gd-DTPA、钆磷维塞三钠（gadofosveset trisodium/Vasovist）、钆弗塞胺（gadoversetamide/OptiMARK）、钆塞酸二钠（gadoxetate disodium/Eovist）、钆特醇（gadoteridol/ProHance）和钆布醇（gadobutrol/Gadovist）。不过，2006年底美国FDA发出警告，含钆造影剂会提高严重肾功能不全患者肾源性系统纤维化的风险[5-6]。

除钆贝葡胺和钆塞酸二钠外，获准临床应用的小分子顺磁性造影剂均为非特异性细胞外液间隙造影剂，它们在脑部的成像性较好，同时也可用于血管和肾成像，但对肝胆系统的成像性较差且无靶向性。为此，人们尝试研制新的具有高弛豫效率的靶向性MRI造影剂。在Gd-DTPA结构中引入含苯基团后，经肝的排出量约占50%，有较好的肝脏成像效果[7]。Chong等[8]研究了以胆酸为结构骨架的MRI造影剂Gd(CA-NE3TA)，对肝脏具有很好的靶向性且具有较高的弛豫效率。Vitha等[9]的研究表明，Gd-DOTA的衍生物Gd-BPAMD和Gd-BPAPD可用作骨、尤其是新生骨成像的MRI造影剂，有望用于骨肿瘤的诊断。de Haën等[10]设计合成了结构中带有疏水基团的含钆造影剂B22956，后者在血管内的滞留时间较长且弛豫效率高，有望成为一种良好的冠状动脉成像用MRI造影剂。

2.1.2大分子顺磁性造影剂

在Gd-DTPA和Gd-DOTA的结构中引入高分子、即与天然高分子或人工合成的高分子配体进行共价偶联可制备大分子造影剂。使用大分子造影剂可以减少用药量并提高图像对比度和分辨率。目前，大分子螯合物已成为MRI造影剂研制的热点之一。

多种天然高分子物质如抗体、血红细胞、血清白蛋白、多糖、激素、葡聚糖或聚氨基酸等都可用作小分子造影剂Gd-DOTA、Gd-DTPA的载体。研究表明，将Gd-DTPA与血清蛋白、葡聚糖或聚赖氨酸等偶联后形成的大分子造影剂具有较高的弛豫效率，且半衰期较Gd-DTPA显著延长，具有成为较好的MRI血池造影剂的潜力[11-13]，可用于血管、冠状动脉血管和灌注成像以及渗透性成像（用于检测局部缺血和肿瘤分类）等。Lebdusková等[14]发现，菊粉与Gd-DTPA共价结合形成的偶联物具有相对较长的旋转相关时间，可以显著提高弛豫效率。Helbich等[15]还发现，利用由羟乙基淀粉多糖与Gd-DO3A结合形成的偶联物CMHES-(Gd-DO3A)35能够分析肿瘤的血浆容量及微血管通透性。但大分子造影剂由于体内滞留时间较长，也存在潜在的安全性问题。为此，人们也在研制一些可生物降解的大分子造影剂，如聚乙二醇化的Gd-DTPA-L-胱氨酸共聚物、聚二硫化的Gd-DOTA（GODC）等[16-17]。

近年来，树状大分子（dendrimer）MRI造影剂的研制备受关注。按照树状大分子代数的不同，这些含钆螯合物对不同器官的靶向功能也不同。低代数（2.0、3.0和4.0代）的树状大分子含钆螯合物的分子较小，可经肾迅速排泄，适用于肾功能造影；6.0代的树状大分子含钆螯合物多为淋巴成像造影剂；7.0和8.0代等高代数的树状大分子含钆螯合物可用于血池造影，在观察肿瘤组织微血管和组织毛细血管密度方面的作用更特出[18-20]。对树状大分子含钆螯合物进行化学修饰可以提高靶向性。Huang等[21]用氯毒素修饰树状大分子聚左旋赖氨酸含钆螯合物，发现能显著增强胶质瘤和肝肿瘤小鼠模型的肿瘤信号强度，是一种潜在的肿瘤靶向诊断造影剂。Darvish Mohamadi等[22]使用Gd-DTPA-葡甲胺和阴离子线性球状树状大分子形成的第一代大分子造影剂能够进入人肝细胞癌（HEPG2）细胞内，是一种潜在的肿瘤成像用MRI造影剂。聚丙亚胺-丁二胺（polypropylenimine diaminobutane, DAB）的树状聚合物DAB-Am64-(1B4M-Gd)(64)可以用作肝脏的MRI造影剂[23]。在小鼠实验中，使用DAB-Am64-(1B4M-Gd)(64)进行动态微核MRI可以显示直径为0.3 mm的直肠癌肝转移病灶[24]。Cyran等[25]在对人乳腺癌移植（MDA-MB-435）大鼠模型的研究中发现，使用聚乙二醇化的树状大分子与Gd-DOTA结合形成的PEG-Gen4-(Gd-DOTA)进行动态MRI可以区分乳腺癌与正常组织。

2.2超顺磁性造影剂

超顺磁性造影剂的磁矩和磁化率均远大于人体组织结构，也远大于顺磁性造影剂，当水分子扩散通过时，质子的横向磁化相位发生改变，加速了去相位过程，使得有关质子的T2缩短即T2弛豫增强，由此造成信号降低，呈黑色或暗色，故又被称为阴性MRI造影剂。

超顺磁性造影剂一般由纳米氧化铁晶体核与稳定的包裹材料形成，其中氧化铁晶体成分为Fe3O4、γ-Fe2O3和FeOOH。一般来说，尺寸大于50 nm（包括修饰层）的超顺磁性氧化铁（superparamagnetic iron oxide, SPIO）纳米颗粒能被巨噬细胞迅速吞噬、然后富集于肝脏和脾脏，可用于肝脏和脾脏病变的探测[26-27]；而尺寸小于50 nm的SPIO纳米颗粒被称为超小型超顺磁性氧化铁（ultrasmall superparamagnetic iron oxide, USPIO）颗粒，其血液半衰期较长，能到达更广泛的组织如淋巴结、肿瘤和血管内皮细胞等中[28-30]。目前，已进入临床应用的超顺磁性造影剂有氧化铁胶体注射液AMI-25（ferumoxide）、铁羧葡胺注射液SHU-555A（ferucarbotran）、超小型氧化铁胶体AMI-227（ferumoxtran-10）、NC100150（feruglose）以及胃肠道造影剂AMI-121（ferumoxil）和OMP（Obdoscan）等。其中，AMI-25和SHU-555A的主要成像部位为肝脏和脾脏；AMI-227对淋巴结有靶向作用；NC100150可用于血管造影，并能检测肿瘤微血管的特征；AMI-121和OMP的主要造影部位为肠胃系统，是一种较好的口服造影剂[31]。

因能在体内被巨噬细胞吞噬，SPIO纳米颗粒还可能有一些其他潜在的临床用途，如用于炎症细胞和干细胞的追踪、肿瘤细胞和基因的标记等。Saleh等[32]使用USPIO增强MRI研究了缺血性卒中患者病变区的炎症反应情况，发现所有患者均有巨噬细胞活动，这对选择卒中患者治疗方案、制定适宜的个人治疗时间窗有一定的帮助。Neuwelt等[33]监测了恶性脑肿瘤患者的巨噬细胞活动，发现使用AMI-227可以增强一些含钆造影剂不能增强的病灶，且可持续2 ~ 5 d。Landázuri等[34]发现，使用SPIO纳米颗粒标记的人骨髓间充质干细胞（human mesenchymal stem cells, hMSC）并应用适当的磁场强度可使hMSC到达特定位置，这为发展干细胞治疗技术提供了一种新的方法。Javid等[35]使用壳聚糖包裹的SPIO纳米颗粒上载抗肿瘤药物阿霉素，发现可较好地抑制人卵巢癌细胞。Gao等[36]使用自主装的低分子聚乙烯亚胺修饰的硬脂酸-SPIO纳米颗粒上载微环DNA，为肝脏疾病治疗提供了一种有希望的基因治疗方法。

3结语

随着MRI新技术的发展及其在临床诊断中的应用，MRI造影剂的研究和开发面临更大的挑战，制备高弛豫率、高靶向性、低毒性、用量少和成本低的MRI造影剂成为今后研究的主要方向。靶向造影剂的广泛应用将标志医学影像学进入一个崭新的时代。

参考文献

[1] Caravan P, Ellison JJ, McMurry TJ, et al. Gadolinium(III) chelates as MRI contrast agents: structure, dynamics, and applications [J]. Chem Rev, 1999, 99(9): 2293-2352.

[2] Weinmann HJ, Brasch RC, Press WR, et al. Characteristics of gadolinium-DTPA complex: a potential NMR contrast agent [J]. Am J Roentgenol, 1984, 142(3): 619-624.

[3] Brasch RC, Weinmann HJ, Wesbey GE. Contrast-enhanced NMR imaging: animal studies using gadolinium-DTPA complex [J]. Am J Roentgenol, 1984, 142(3): 625-630.

[4] 何国祥, 王毅翔. 造影剂药理学及临床应用[M]. 上海: 上海科学技术出版社, 2002.

[5] Grobner T. Gadolinium — a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? [J]. Nephrol Dial Transplant, 2006, 21(4): 1104-1108.

[6] High WA, Ayers RA, Chandler J, et al. Gadolinium is detectable within the tissue of patients with nephrogenic systemic fibrosis [J]. J Am Acad Dermatol, 2007, 56(1): 21-26.

[7] Karabulut N, Elmas N. Contrast agents used in MR imaging of the liver [J]. Diagn Interv Radiol, 2006, 12(1): 22-30.

[8] Chong HS, Song HA, Lim S, et al. A novel cholic acid-based contrast enhancement agent for targeted MRI [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18(7): 2505-2508.

[9] Vitha T, Kubícek V, Hermann P, et al. Lanthanide(III) complexes of bis(phosphonate) monoamide analogues of DOTA: bone-seeking agents for imaging and therapy [J]. J Med Chem, 2008, 51(3): 677-683.

[10] de Haën C, Anelli PL, Lorusso V, et al. Gadocoletic acid trisodium salt (b22956/1): a new blood pool magnetic resonance contrast agent with application in coronary angiography [J]. Invest Radiol, 2006, 41(3): 279-291.

[11] Ogan MD, Schmiedl U, Moseley ME, et al. Albumin labeled with Gd-DTPA. An intravascular contrast-enhancing agent for magnetic resonance blood pool imaging: preparation and characterization [J]. Invest Radiol, 1987, 22(8): 665-671.

[12] Loubeyre P, Canet E, Zhao S, et al. Carboxymethyl-dextran-gadolinium-DTPA as a blood-pool contrast agent for magnetic resonance angiography. Experimental study in rabbits [J]. Invest Radiol, 1996, 31(5): 288-293.

[13] Schuhmann-Giampieri G, Schmitt-Willich H, Frenzel T, et al. In vivo and in vitro evaluation of Gd-DTPA-polylysine as a macromolecular contrast agent for magnetic resonance imaging [J]. Invest Radiol, 1991, 26(11): 969-974.

[14] Lebdusková P, Kotek J, Hermann P, et al. A gadolinium(III) complex of a carboxylic-phosphorus acid derivative of diethylenetriamine covalently bound to insulin, a potential macromolecular MRI contrast agent [J]. Bioconjug Chem, 2004, 15(4): 881-889.

[15] Helbich TH, Gossman A, Mareski PA, et al. A new polysaccharide macromolecular contrast agent for MR imaging: biodistribution and imaging characteristics [J]. J Magn Reson Imaging, 2000, 11(6): 694-701.

[16] Mohs AM, Wang X, Goodrich KC, et al. PEG-g-poly(GdDTPA-co-L-cystine): a biodegradable macromolecular blood pool contrast agent for MR imaging [J]. Bioconjug Chem, 2004, 15(6): 1424-1430.

[17] Ye Z, Wu X, Tan M, et al. Synthesis and evaluation of a polydisulfide with Gd-DOTA monoamide side chains as a biodegradable macromolecular contrast agent for MR blood pool imaging [J]. Contrast Media Mol Imaging, 2013, 8(3): 220-228.

[18] Xu R, Kaneshiro TL, Jeong EK, et al. Synthesis and evaluation of nanoglobule-cystamine-(Gd-DO3A), a biodegradable nanosized magnetic resonance contrast agent for dynamic contrast-enhanced magnetic resonance urography [J]. Int J Nanomedicine, 2010, 5: 707-713.

[19] Kosaka N, Bernardo M, Mitsunaga M, et al. MR and optical imaging of early micrometastases in lymph nodes: triple labeling with nano-sized agents yielding distinct signals [J]. Contrast Media Mol Imaging, 2012, 7(2): 247-253.

[20] Bumb A, Brechbiel MW, Choyke P. Macromolecular and dendrimer-based magnetic resonance contrast agents [J]. Acta Radiol, 2010, 51(7): 751-767.

[21] Huang R, Han L, Li J, et al. Chlorotoxin-modified macromolecular contrast agent for MRI tumor diagnosis [J]. Biomaterials, 2011, 32(22): 5177-5186.

[22] Darvish Mohamadi T, Amanlou M, Ghalandarlaki N, et al. Gd3+-DTPA-meglumine-anionic linear globular dendrimer G1: novel nanosized low toxic tumor molecular MR imaging agent [J/OL]. ISRN Pharm, 2013, 2013: 378452 [2013-07-07]. http://dx.doi.org/10.1155/2013/378452.

[23] Kobayashi H, Kawamoto S, Saga T, et al. Novel liver macromolecular MR contrast agent with a polypropylenimine diaminobutyl dendrimer core: comparison to the vascular MR contrast agent with the polyamidoamine dendrimer core [J]. Magn Reson Med, 2001, 46(4): 795-802.

[24] Kobayashi H, Saga T, Kawamoto S, et al. Dynamic micro-magnetic resonance imaging of liver micrometastasis in mice with a novel liver macromolecular magnetic resonance contrast agent DAB-Am64-(1B4M-Gd)(64) [J]. Cancer Res, 2001, 61(13): 4966-4970.

[25] Cyran CC, Fu Y, Raatschen HJ, et al. New macromolecular polymeric MRI contrast agents for application in the differentiation of cancer from benign soft tissues [J]. J Magn Reson Imaging, 2008, 27(3): 581-589.

[26] Thorek DL, Chen AK, Czupryna J, et al. Superparamagnetic iron oxide nanoparticle probes for molecular imaging [J]. Ann Biomed Eng, 2006, 34(1): 23-38.

[27] Bjørnerud A, Fayad ZA, Ahlstrom HK. Clearance of iron oxide particles in rat liver: effect of hydrated particle size and coating material on liver metabolism [J]. Invest Radiol, 2006, 41(7): 560-571.

[28] Lind K, Kresse M, Debus NP, et al. A novel formulation for superparamagnetic iron oxide (SPIO) particles enhancing MR lymphography: comparison of physicochemical properties and the in vivo behaviour [J]. J Drug Target, 2002, 10(3): 221-230.

[29] Kresse M, Wagner S, Pfefferer D, et al. Targeting of ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO) particles to tumor cells in vivo by using transferrin receptor pathways [J]. Magn Reson Med, 1998, 40(2): 236-242.

[30] Kelly KA, Allport JR, Tsourkas A, et al. Detection of vascular adhesion molecule-1 expression using a novel multimodal nanoparticle [J]. Circ Res, 2005, 96(3): 327-336.

[31] Wang YX. Superparamagnetic iron oxide based MRI contrast agents: current status of clinical application [J]. Quant Imaging Med Surg, 2011, 1(1): 35-40.

[32] Saleh A, Schroeter M, Jonkmanns C, et al. In vivo MRI of brain inflammation in human ischaemic stroke [J]. Brain, 2004, 127(Pt 7): 1670-1677.

[33] Neuwelt EA, Várallyay P, Bagó AG, et al. Imaging of iron oxide nanoparticles by MR and light microscopy in patients with m alignant brain tumours [J]. Neuropathol Appl Neurobiol, 2004, 30(5): 456-471.

[34] Landázuri N, Tong S, Suo J, et al. Magnetic targeting of human mesenchymal stem cells with internalized superparamagnetic iron oxide nanoparticles [J]. Small, 2013, 9(23): 4017-4026.

[35] Javid A, Ahmadian S, Saboury AA, et al. Chitosan coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles for doxorubicin delivery: synthesis and anticancer effect against human ovarian cancer cells [J]. Chem Biol Drug Des, 2013, 82(3): 296-306.

[36] Gao L, Xie L, Long X, et al. Efficacy of MRI visible iron oxide nanoparticles in delivering minicircle DNA into liver via intrabiliary infusion [J]. Biomaterials, 2013, 34(14): 3688-3696.

（收稿日期：2013-10-22）