弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床病理研究进展

徐 妍 综述，徐 钢 审校

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563000;2.四川省医学科学院·四川省人民医院病理科，四川 成都 610072)

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma，NHL)约占所有淋巴瘤的80% ～90%，其分类的演变在所有肿瘤分类中是最复杂的［1］。弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是NHL中发病最常见的类型，在细胞起源、形态学特征、免疫组织化学表型、细胞分子遗传学、淋巴结内外发病情况、对化疗的反应及生存率等方面都表现出明显的异质性。本文就DLBCL的研究背景、遗传学、临床病理特点、与EB病毒的关系、和预后等方面进行综述。

1 分类演变

2008年版的WHO淋巴造血组织肿瘤标准［2］将DLBCL定义为弥漫增生的大B细胞恶性肿瘤，是一类由大B淋巴样细胞构成的肿瘤，呈弥漫性生长模式。该分类标准从组织形态及部位将DLBCL分为四型［2］:①非特殊型:形态学上包括中心母细胞型、免疫母细胞型、间变型;②其他亚型:形态学上包括具有T细胞/组织细胞的亚型、原发中枢神经系统的DLBCL、原发皮肤的DLBCL腿型和老年性EB病毒(epstein-barr virus，EBV)阳性的 DLBCL;③其他大B细胞淋巴瘤:包括纵膈大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤以及炎症相关DLBCL等;④交界型DLBCL:包括介于DLBCL和Burkitt之间以及介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤之间不能分类的B细胞淋巴瘤。与2001版WHO淋巴造血组织肿瘤相比较，新版中非特殊型中形态上“富于T细胞/组织细胞的亚型”单独作为一个亚型提出。除此之外还增加了老年性EBV阳性的DLBCL及交界型DLBCL的概念，使淋巴瘤的诊断更加具体化。

2 流行病学

DLBCL是NHL中发病率最高的类型，在西方国家占成人NHL的30% ～40%，发展中国家还要高些，中国的发病率约为50.7%［3］。DLBCL发病年龄的范围比较宽，中位年龄60～70岁，但也可见于儿童和青年，男性略高于女性。大约40%的DLBCL原发结外，可见于结外任何部位，其中以胃肠道最常见［2］。

3 遗传学

DLBCL分子异质性典型表现是Bcl-2蛋白的表达［4］。Bcl-2 基因位于 18q21 区域［5，6］，参与细胞凋亡的调控。Hans等［7］认为30% ～60%的DLBCL病例表达 Bcl-2，而 Bcl-2原癌基因 t(14;18)(q32;q21)仅见于20% ～30%的病例，可见Bcl-2的表达和染色体易位并不完全同步，只有在生发中心来源B细胞(germinal center B cell，GCB)的 DLBCL中才存在这种易位［8］。大多数存在这种易位的病例同时也表达Bcl-2蛋白，极少数病例只有Bcl-2易位而不表达Bcl-2，这可能是由于突变导致终止密码子的过早成熟，或受mRNA分子的不稳定所致，因此小部分GCB型DLBCL中存在Bcl-2 mRNA的表达水平升高［4］。而与非生发中心来源B细胞(Non germinal center B cell，non-GCB)亚型相比较，GCB 亚型的Bcl-2蛋白表达更低，所以除染色体易位及突变外，肯定还有其他分子机制可以解释Bcl-2蛋白的高表达［9，10］，其中研究较多的是核因子(NF)-kB 转录因子，其活化后导致Bcl-2表达上调。

4 临床病理特点

大多数DLBCL患者表现为一个或多个淋巴结迅速肿大，结外部位多为迅速出现增大的瘤块。大部分没有明显的临床症状，且症状的出现多与肿瘤的累及部位有关。约1/3的患者有B症状［11］。结合HE染色及免疫组织化学染色不难诊断，但DLBCL需要与转移性肿瘤、传染性单核细胞增多症、组织细胞性坏死性淋巴结炎、Burkitt淋巴瘤、粒细胞肉瘤、间变性大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤进行鉴别。

4.1 组织学改变 DLBCL的肿瘤细胞体积大，胞浆少。有中心母细胞型、免疫母细胞型、间变型、罕见的形态学变异型细胞。

4.2 与DLBCL相关的主要抗体及免疫表型 ①CD10单克隆抗体(cd10 monoclonal antibody，CD10):亦称“共同急性淋巴细胞白血病抗原common acute lymphocytic leukemia antigen，CALLA)”，表达于多种组织细胞，如滤泡性淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、慢性髓细胞白血病和TdT+的淋巴细胞白血病。在一些非淋巴组织中同样发现有CD10的表达(内膜间质瘤)，而在淋巴细胞分化过程中，成熟B细胞和生发中心来源B细胞均有表达。有研究显示，CD10的表达与t(14;18)染色体易位常有关联，因此该抗体可作为生发中心B细胞的免疫标记物［12，13］，且阳性表达与细胞浆。②重组人B细胞淋巴瘤蛋白(B cell lymphoma 6 protein，Bcl-6):Bcl-6是原癌基因，定位于3q27基因［14］，参与细胞分化和促进细胞增殖。主要表达于正常生发中心的B细胞和其它相关的淋巴瘤，因此Bcl-6也可作为生发中心来源的B细胞的标记，阳性定位于细胞核。③鼠抗人多发性骨髓瘤原癌基因(Mouse anti human multiplemyeloma proto-oncogene，Mum-1):Mum-1 是分子量为50 kDa的蛋白质，阳性定位于细胞核/浆。Mum-1在B细胞分化的终末阶段起重要作用，可以认为是后生发中心来源的标记。④人类生发中心相关淋巴瘤蛋白(human germinal center-associated lymphoma protein，HGAL):特异性表达于生发中心B细胞的细胞浆，在正常扁桃体及淋巴结的套区和边缘区B细胞以及滤泡间和副皮质区不表达。因此，HGAL是检测生发中心来源的B细胞淋巴瘤的特异性标记物。⑤生发中心B细胞表达的丝氨酸蛋白酶抑制剂(germinal center B-cell expressed transcript-1，GCET-1)是生发中心的免疫标记物，阳性定位于肿瘤细胞的细胞核，与弥漫性大B细胞淋巴瘤中GCB亚型密切相关［15］。⑥叉交头盒蛋白(forkhead box-p1，FOXP-1):FOXP-1在细胞分化增殖的调控、模式转变、信号转导和肿瘤生成等方面发挥作用［16］。Choi等［17］研究显示 FOXP-1 在 DLBCL 的活化B细胞(autivated B cell，ABC)亚型中存在高表达现象，提示预后差。⑦T淋巴细胞异位蛋白2抗体(LIM domain only2，LMO2):LMO2是一种只含有LIM结构域的蛋白质，基因定位于人类染色体11p13。Yasodha 等［18，19］研究显示 DLBCL 中 LMO2表达谱和生发中心蛋白(HGAL，BCL-6，CD10)一致。⑧兔抗人增殖细胞核核抗原单克隆抗体(Ki-67 antigen，Ki-67):此抗体的表达与所有增殖细胞上的Ki-67核抗原反应，可识别出G0期以外处于其他细胞周期的细胞［20］。阳性定位于细胞核，用于判断细胞的增殖活性。Ganjoo等［21］认为Ki-67＞60%预后差，而Hasselbom等［22］研究认为ki-67＜49%提示预后差，但 Hans等［7］认为 ki-67对生存率无明显影响。

4.3 免疫组织化学(immunohistochem istry，IHC)分型 Hans等［7］利用CD10、Bcl-6及Mum-1三种标记物将DLBCL分为生发中心(germinal center B-cell，GCB)和非生发中心(non-GCB)两种亚型(图1)，这一IHC分型与基因表达谱(gene expression profiling，GEP)分型的符合率约84%。Choi等［17］增加了生发中心B细胞表达的丝氨酸蛋白酶抑制剂(GCET1)和非生发中心的叉交头盒蛋白(FOXP1)两个新的标志物，也将 DLBCL分为 GCB和 non-GCB型(图2)，该分型与GEP的符合率接近93%。2010年Paul等［23］提出最新的Tally分型，同样分为GCB和non-GCB型(图3)，此种分型与GEP符合率近98%。

图1 DLBCL免疫组织化学Hans分型

图2 DLBCL免疫组织化学Choi分型

图3 DLBCL免疫组织化学Tally分型

4.4 GCB与non-GCB比较 尽管存在不同的免疫标记将DLBCL进行免疫组织化学分型，但总体上分为GCB和non-GCB两种亚型。而目前多以Hans分型为研究基础，除了细胞起源和免疫表型不同外，这两种亚型之间还存在很多不同点:①发病率:GCB亚型发病率低于non-GCB亚型，与西方国家相比，中国GCB亚型更低［24，25］。②染色体异常部位:GCB通过获得1q、2q、7q和12q12;而non-GCB的特点是获得 3q、18q21-22和 19q，丢 失 6q21-q22和9p12［26，27］。③Bcl-2 的表达:东方国家与西方国家相比，Bcl-2蛋白表达更高，且国外Bcl-2在两亚型中表达无明显差异，而中国Bcl-2表达在non-GCB多于 GBC［28］;在 GCB 中，Bcl-2表达与 t(14;18)(q32;q21)易位有关;而在non-GCB中，(NF)-kB转录高水平表达致Bcl-2蛋白表达上调是ABC亚型的特征。Ki-67的表达:Ki-67阳性表达率non-GCB高于GCB［29］，表明non-GCB亚型的肿瘤细胞增殖活性高于GCB亚型，与non-GCB亚型进展快、长期疗效不好、生存期短的临床特点相符合［30］。④结内外发病情况:文献报道结内以GCB型多见，结外以non-GCB多见［31］，但也有相反的结果显示结外GCB多于结内［32］。而最新有关于淋巴结内的DLBCL认为与 Choi分型相比，用Hans分型的GCB亚型比non-GCB有较好的生存期［30］。⑤免疫分型:与Hans分型相比，Choi分型和Tally分型研究较少，国内有文献报道［18］Hans和 Choi两种分类法 GCB型预后都优于non-GCB，而Tally分型在发病率、年龄、结内外分布、预后等方面两种亚型是否存在差异有待进一步观察。

5 与EB病毒感染的关系

DLBCL的发生与病毒感染及免疫缺陷有关［2］。日本和韩国研究组通过原位杂交(in situ hybridization，ISH)检测EBV编码的RNA，显示8% ～9%的DLBCL 伴 EBV 的感染［33，34］。

EBV是一种嗜淋巴细胞的γ-DNA疱疹病毒，通过与人B细胞膜上的C3d受体(CD21)相结合而感染B细胞［35，36］。已知的研究中有很多疾病与EBV感染相关，如鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤［35］、Burkitt［37］等，而最新版的WHO淋巴造血组织肿瘤单独提出了老年性EB V阳性的DLBCL，且EBV是老年DLBCL患者的独立预后因素之一［34］。有文献报道，EBV感染的DLBCL存在t(q;14)(p13;q32)基因的异位［38］。

Park等［34］对 380例 DLBCL的研究表明，EBV阳性的患者平均年龄大多为60岁以上，Ann Arbor临床分期和国际预后指数(international prognostic index，IPI)评分高，常表现为多部位结外病变，临床呈侵袭性过程［33，39］。潜伏免疫缺陷是一个重要的危险因素，一些没有明显免疫缺陷的DLBCL中，EBV感染阳性率约为10%，而在免疫缺陷伴DLBCL非特殊型的病例中，EBV阳性比散发的DLBCL病例更为常见，且EBV阳性的DLBCL临床预后比阴性的要差［34］。

EBV感染的DLBCL，除了较常发生于年龄较大者之外，还可见于年轻人［40］。国内［40］对59例 EBV阳性的DLBCL进行研究表明，老年人EBV阳性的DLBCL是具有一定独特临床病理特征的DLBCL亚型，但与非老年人EBV阳性DLBCL相类似，除了年龄偏高及bcl-6的表达较低外，其他临床、病理及免疫表型特征差异均无统计学意义。

6 治疗

DLBCL一般联合运用手术及多因素化疗可缓解，一直以CHOP化疗方案为主，而R-CHOP化疗方案的使用(在CHOP方案中加入抗CD20的单克隆抗体-美洛华)，使生存率有了显著性提高［41，42］(图 4、图 5)

图4 两组无进展生存率的比较

图5 两组总生存率的比较

7 预后

与预后相关的因素包括 CD5、CD30、Bcl-6、MUM-1、EBER、GCET-1、FOXP-1、LMO2、Ki-67、c-MYC及免疫分型、临床指标等。①CD5［43］:CD5阳性率约10%，形态学上大多为中心母细胞型，且bcl-6(+)CD10(-)。Yamaguchi等对120例原发CD5阳性的DLBCL进行研究发现，多数CD5阳性的DLBCL为non-GCB型，提示CD5阳性的DLBCL预后比阴性者差［43］。②CD30:Hu 等［44］研究表明，提示CD30表达和EBV感染可能协同促进DLBCL不利因素的作用。③Bcl-6:Bcl-6蛋白表达阳性者预后较阴性者好，Bcl-6基因断裂阳性者的OS较阴性者低［45］，但利用美洛华治疗的患者中，Bcl-6基因断裂阳性的OS与阴性比较是否有差异还有待观察［46］。④MUM-1:MUM-1阳性表达率为70%左右，多表达与免疫母细胞形态的 DLBCL中［47］。多数文献报道［45，48］，不管在儿童还是成人 DLBCL 中，MUM-1 阳性表达均与预后不良有关。⑤EBER:EBV阳性的DLBCL 临床预后比阴性的要差［34］。⑥GCET-1、FOXP-1:有文献报道［49］，GCET-1 阳性表达与预后呈正相关，而FOXP-1阳性表达与预后呈负相关。但 Hans等［7］认为 FOXP-1与预后不相关。⑦LMO2:可作为预测 DLBCL预后良好的独立指标［21，22］。⑧Ki-67:有研究显示［10］，Ki-67 高表达患者接受化疗总体有效率与Ki-67低表达患者无明显差异，但高表达患者无进展生存时间显著低于低表达患者，且Ki-67高表达者接受R-CHOP方案长期疗效明显优于CHOP方案，但低表达者两种化疗方案上未查见明显差异。⑨c-MYC:淋巴结内和结外中出现c-MYC重排发生率分别为2%和10%［50］。Savage等［51］对135例用 R-CHOP方案治疗的 DLBCL进行随访观察，发现c-MYC基因断裂阳性者不仅五年OS低，而且中枢神系统复发率也高。在儿童DLBCL中，虽然c-MYC基因断裂发生率高，但与预后无关，这可能是儿童以GCB亚型为主［48］。⑩研究表明GCB预后高于non-GCB［7］。有研究发现，对GCB亚型使用R-CHOP化疗方案和传统的化疗方案的两年OS无明显差异，而non-GCB在两种治疗方案上 OS 的差异显著［52］。Wihon［53］等认为，在使用R-CHOP方案后两亚型预后几乎无差异。而国外有文献报道，自身体细胞移植的巩固治疗所诱导的完全缓解在GCB和non-GCB亚型基本相同，且完全缓解率在GCB亚型为84.6%，non-GCB亚型为89.7%［54］。

此外，国内有文献［55］报道年龄≥60岁、临床分期Ⅲ期、血清LDH升高、B症状和IPI≥3分均是预后不良的因素。

8 展望

DLBCL是最常见的一种淋巴瘤，由于存在异质性，目前的研究均较局限。近来的研究发现了很多判断DLBCL预后的免疫组织化学标记物及临床指标，增加了对DLBCL分子水平的认识，对疾病发生发展的深入研究更具前瞻性的意义。随着对肿瘤生物学特点不断深入的认识，对治疗效果的评估更成为日后关注的热点，所以有待更多的研究进一步认识DLBCL疾病的本质，以利于更有效的针对性治疗和提高患者生存率。

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