地西他滨联合半量CAG方案治疗骨髓增生异常综合征及急性髓系白血病

曹海武 王智 赵晓红 陆时运 周仲昊

地西他滨（decitabine， DAC）活性成分为5-氮杂-2’-脱氧胞苷酸，是一种胞嘧啶类似物，为特异的DNA甲基化转移酶（DNMT）抑制剂。研究发现，DAC经磷酸化后掺入DNA，然后DNA与DNMT共价结合，并不可逆地抑制DNMT的活性，可逆转DNA的甲基化过程，激活沉默失活的抑癌基因，诱导肿瘤细胞凋亡[1]。其最早发现于1964年，用于AML的治疗。2006年5月，美国FDA批准地西他滨用于MDS的治疗。本科应用地西他滨联合半量CAG（阿克拉霉素、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子）治疗15例MDS及AML患者，现将其临床疗效及不良反应总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象回顾性分析2011年1月-2014年6月本院血液科收治的l5例MDS和AML患者，其中男9例，女6例，年龄56~81岁，中位年龄66岁，经骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学明确诊断。MDS患者8例，其中5例为RAEB-I型，3例为RAEB-Ⅱ型；AML患者7例，其中AML-M1 1例，AML-M2 3例，AML-M4 1例，AML-M5 2例。患者中初诊13例，2例为复发。15例患者中，中危9例，高危6例。所有患者体力状态（ECOG）评分0~2分，无严重心肺疾病或肝肾功能不全。

1.2 治疗方法 15例患者均采用地西他滨联合半量CAG方案，具体方案为地西他滨（DAC）15 mg/m2，d1-5，静脉滴注，阿克拉霉素（Acla）10 mg d3-6，静脉滴注，阿糖胞苷（Ara-C）10 mg/m2，q12 h，d3-9皮下注射，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）200 μg/m2/d，皮下注射，在第1次注射Ara-C前12 h给予，至最后一次注射Ara-C之前12 h停用，若WBC>20×109/L停用G-CSF。28 d为1个疗程。患者均住普通病房，粒细胞缺乏时住无菌层流床或病房，用阿克拉霉素前按1：10~20剂量比例静脉滴注右丙亚胺保护心脏，降低阿克拉霉素的心脏毒性。同时给予止吐、保肝药物，常规应用碳酸氢钠液、生理盐水交替漱口。当患者体温>38.5 ℃，送血、尿、痰培养，行X线、彩色超声、CT等检查，并予以抗感染治疗，骨髓抑制期，Hb<60 g/L时输注悬浮红细胞，PLT<20×109/L或有出血表现时输注血小板，并予造血细胞生长因子等支持治疗。

1.3 疗效和不良反应评价标准 根据参考文献[2]评价疗效，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），未缓解（NR）。CR+PR为总有效率（ORR）。不良反应按WHO化疗药物不良反应分级标准判断。

2 结果

2.1 疗效判定 15例患者中5例患者一疗程达CR，有2例PR患者相同方案再诱导化疗后达CR，总CR率46.7%，PR 3例（20.0%），NR 5例（33.3%），ORR为66.7%。见表1。

表1 15例患者临床特征及疗效

2.2 不良反应 不良反应主要为骨髓抑制及继发感染。中性粒细胞计数（ANC）<0.5×109/L持续时间为7~45 d，平均17 d，感染发生率为93.3%（14/15），4例发生肺部感染，2例发生败血症，经抗感染治疗后均好转。血小板计数（PLT）<20×109/L持续时间为9~35 d，平均23 d，1例颅内出血死亡。Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制的发生率为80.0%（12/15）。2例患者出现轻度肝功能异常，经用保肝药物治疗后肝功能很快恢复正常；未出现明显肾功能受损。

3 讨论

肿瘤抑制基因异常甲基化是引起包括骨髓增生异常综合征（MDS）在内的恶性肿瘤的一个重要因素，以地西他滨为代表的去甲基化药物在临床应用中取得一定疗效。地西他滨主要通过抑制DNA甲基转移酶使基因组中局部高甲基化CpG岛发生去甲基化，从而使抑癌基因重新活化，其具有双重作用机制：低浓度时在体内外均有去甲基化作用，能恢复沉默基因的表达并促进细胞分化；高浓度时则具有细胞毒作用[3]。临床试验表明，地西他滨治疗高危MDS，总反应率为30%~73%，完全缓解率为9%~37%。Klepfish A等[4]报道，地西他滨单药（20 mg/m2d1-5，28 d为一疗程）治疗高危MDS，总反应率（ORR）为26%。Lübbert M等[5]用地西他滨单药作为一线治疗不适合诱导化疗的227例老年AML患者，总有效率为26%，中位总生存时间为5.5月，1年生存率为28%，反应率在伴预后不良核型患者中没有差别，主要毒性为血液学毒性。近年来全球在积极尝试应用地西他滨的联合方案，使临床疗效有所提高。Kirschbaum M等[6]报道，用组蛋白去乙酰胺酶抑制剂伏立诺他（Vorinostat）联合地西他滨治疗复发难治AML、初诊AML以及中高危MDS患者，具体方案为伏立诺他400 mg，d1-14，地西他滨20 mg/m2d1-5，结果显示，反应率在复发难治AML、初诊AML和MDS中分别为15%、46%和60%，安全性和耐受性良好。

CAG预激方案临床广泛用于中高危MDS、老年AML患者的治疗，其疗效肯定，作用机制可能与药物诱导恶性细胞分化及凋亡有关[7]。日本学者Yamada K等[8]首先应用CAG方案治疗18例复发难治性AML，15例患者达CR，CR率达83.0%，骨髓抑制中度到重度，严重的非血液学毒性罕见，患者生活质量较好。于奇宁等[9]研究结果显示，CAG方案治疗高危MDS的总有效率为55.0%，主要不良反应轻微，经处理患者可耐受。

MDS和AML患者中，老年患者占有相当高比例，因脏器功能减退、基础疾病多、免疫功能低下等易发生严重感染，并容易继发器官功能衰竭，这些因素使得患者对化疗耐受性差，无法接受标准剂量化疗，容易发生致命的感染及出血[10-11]。本研究采用地西他滨联合半量CAG方案治疗MDS及AML患者，15例患者中，CR 7例， PR 3例，NR 5例，ORR为66.7%，与国内报道的疗效相当。不良反应的发生率较地西他滨单药要高，感染发生率93.3%。Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制的发生率为80.0%，轻度肝功能损害13.3%。虽然本试验病例数偏少，无法达到统计学意义，但为将来大样本临床试验研究提供依据。

[1] Issa J P， Gharibyan V， Cortes J， et al. Phase Ⅱ study of low-dose decitabine in patients with chronic myelogenous leukemia resistant to imatinib mesylate[J]. J Clin Oncol，2005，23（17）：3948-3956.

[2]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京：科学出版社，2007：232-235.

[3] Derissen E J， Beijnen J H， Schellens J H， et al. Concise drug review：azacitidine and decitabine[J]. Oncologist，2013，18（5）：619-624.

[4] Klepfish A， Silbershatz I， Lugassy G， et al.Decitabine treatment in myelodysplastic syndromes-results of a compassionate patient program in Israel[J]. Harefuah，2013，152（10）：591-594.

[5] Lübbert M， Rüter B H， Claus R， et al. A multicenter phase Ⅱ trial of decitabine as first-line treatment for older patients with acute myeloid leukemia judged unfit for induction chemotherapy[J]. Haematologica，2012，97（3）：393-401.

[6] Kirschbaum M， Gojo I， Goldberg S L. A phase 1 clinical trial of vorinostat in combination with decitabine in patients with acute myeloid leukaemia or myelodysplastic syndrome[J]. Br J Haematol，2014，167（2）：185-193.

[7]李菁嫒，冉启杰，周敏，等.改良CAG方案治疗高细胞急性髓系白血病疗效观察[J].中国医药导刊，2012，14（6）：992-993.

[8] Yamada K， Furusawa S， Saito K， et al. Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia： a pilot study[J].Leukemia，1995，9（1）：10-14.

[9]于奇宁，常新东，刘先桃，等.地西他滨联合CAG方案治疗高危骨髓增生异常综合征疗效观察[J].疑难病杂志，2013，12（5）：357-359.

[10] Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes： 2014 update on diagnosis， risk-stratification， and management[J]. Am J Hematol，2014，89（1）：97-108.

[11]吴德沛，吴小津，石培民，等.含G-CSF的预激方案用于难治性或复发性急性髓系白血病治疗的临床研究[J].中华血液学杂志，2004，25（1）：54-55.