单纯男性化先天性肾上腺皮质增生症合并正常生育1例并文献复习*

江依群 肖宁 周兴

先天性肾上腺皮质增生症（Congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组肾上腺皮质类固醇激素合成障碍导致的疾病，属常染色体隐性遗传病，其中约90%为21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）[1]。此疾病与以新生儿发病、重度男性化及失盐（salt wasting）为特点的失盐型CAH不同，也不像非典型CAH发病隐匿，单纯男性化CAH表现为外生殖器男性化，但不伴失盐等电解质紊乱[2]。一般认为CAH女性患者受孕率较低，特别是失盐型CAH最低，而且受孕后容易流产[3]。国内关于CAH合并妊娠的报道较少，而单纯男性化CAH合并妊娠，产出正常婴儿的报道则更少[4]。现报道1例如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 患者女性，23岁，因“外生殖器发育异常”入院，自诉青春期至今无月经来潮及周期性下腹疼痛。体格检查：颈部有喉结，乳房未发育，呈男性乳房表现；阴毛浓密呈男性分布，可见一条约3 cm阴茎组织，可勃起，龟头未见尿道口，未见阴囊，可见一对翼状小阴唇样皱襞，与阴茎包皮融合，两翼中间可见阴道口较狭窄和较浅，约容1指（图1）；阴道难以探入；肛查发现子宫较小，活动度欠佳，无压痛；其余未见明显异常。实验室检查：尿17-酮皮质类固醇（17-KS）73.2 mg/24 h（6.0～14.0 mg/24 h），睾酮（TES）806.1 ng/dL（9.8～75.2 ng/dL），17α-羟 孕酮（17-OHP）89 ng/mL（0.2～4.5ng/mL），电解质未见明显异常，外周血染色体核型报告46，XX。影像学检查：B超提示子宫发育异常（幼稚子宫）；腹部CT：双侧肾上腺增生可能性大。临床诊断：（1）先天性肾上腺皮质增生症（单纯男性化）；（2）女性假两性畸形；（3）原发性闭经。

图1 单纯男性化CAH外生殖器

1.2 方法 术前准备充分后行腹腔镜检查、外阴整形术、阴道扩大术，术中可见盆腔一幼稚子宫大小约22 mm×21 mm×30 mm，质软，双侧输卵管形态正常，双侧卵巢稍大，皮质厚，将阴茎组织切除后病检回报：发育不全阴茎组织。术后给予氢化可的松片20 mg/d。

2 结果

术后21个月电话随访时被告知已自然受孕（孕期3个月），术后28个月顺产1名男婴，其各项体格检查及激素检查未见明显异常。

3 讨论

CAH因缺乏皮质醇合成过程中某些关键酶，导致盐皮质激素和糖皮质激素合成缺陷，反馈性引起促肾上腺皮质激素（ACTH）过度分泌，刺激肾上腺皮质增生。同时皮质醇的生成途径被阻断，从而引起该酶缺乏之前的代谢产物（皮质醇前体17-羟孕烯酮醇）积累，随后旁路转化为雄激素，引起雄激素过多所致的一系列男性化表现[5]。CAH与关键酶基因CYP21、CYP11B1、CYP17A1、StAR等突变有关。其中CYP21突变（导致21-OHD）最常见，其定位于6p21.3，有活性的CYP21与无活性的CYP21P高度同源[6]。在生殖细胞有丝分裂过程中，CYP21P的基因片段可能转移至CY21P产生基因突变，导致其产生的蛋白不同程度的失活，而CAH临床表型与基因突变的类型相关，随着分子生物技术的迅速发展，可通过基因检测来预测CAH的失盐型、单纯男性化或非典型[7]。

由于CAH发病率较低，出生1～4周的新生儿发病率为1/10 000～2/10 000，加之单纯男性化和非典型CAH临床发病较隐匿，往往在导致女性明显男性化表现和原发性闭经或者男性不育症后才予诊断，给治疗造成困难[8]。回顾本病例，患者青春期因外生殖器畸形和闭经在基层医院长期就诊，但均未能诊断CAH并给予正确治疗，一方面与CAH发病率低，基层医生经验不够有关，另一方面也与基层医院设备条件不足，难以完善相关性激素及CT检查有关。与此相似，国内学者杨欣[9]报道了3例因CAH导致外生殖器畸形3例误诊病例导致治疗过于延迟，其中1例患者因此还接受了一系列不必要的手术，给患者造成了巨大的经济和精神负担。因此，能在新生儿期甚至产前诊断CAH便显得尤为重要，因为延迟确诊治疗，患儿在学龄期可逐渐出现多毛、阴毛早现、阴茎增大，骨骺成熟并提前闭合导致成人身高明显低于正常以及成年后的生育功能障碍等症状[10]。国外学者已经利用羊水、绒毛膜以及产妇血浆通过PCR检测产前诊断CAH，随后根据不同情况给予相应治疗并且取得了一定的效果[11]。

文献[12]报道，失盐型和单纯男性化CAH的女性患者受孕率下降，分别只有正常女性的7%～60%和60%～80%。引起受孕率下降的原因包括：雄激素过多，孕酮过多，外生殖器整形手术，继发性多囊卵巢综合症及性心理异常等[13-16]。因为CAH的女性患者早期大多有临床表现，此时应该尽早咨询儿童内分泌医师并给予糖皮质激素替代治疗；同时规律检测激素水平和调整激素用量，必要时通过辅助人工受精技术提高受孕率[17-20]。一旦受孕成功，因为胎盘作为代谢屏障，可以芳香化母体睾酮及雄烯二酮，加上由于孕期性激素结合球蛋白和孕酮的增加减少了睾酮的生物活性，两者共同减轻了母体雄激素对胎儿影响。因此，由于母体雄激素过高导致女性新生儿外生殖器男性化的报道较罕见[21-23]。虽然少数CAH的女性患者可以单纯通过激素替代疗法达到受孕，但是许多女性患者由于合并外生殖器男性化影响受精，需要同时联合外科手术治疗，一般根据患者的不同情况给予阴蒂切除术、阴蒂缩短术、阴道或外阴成型术等。

随着影像学设备和分子基因检测技术的迅猛发展，CAH诊断率逐渐提高，早期、规律、系统治疗对于改善患者生活质量和成年后生育能力尤为关键，目前多以激素替代治疗联合外生殖器整形术为主。因此，CAH的诊治涉及内分泌科、泌尿外科、妇产科以及儿科等多学科，这可能也是基层医院对CAH认识不足的主要原因。

[1] Guercio G L，Rivarola M A，Chaler E，et al.Hydrocortisone treatment in girls with congenital adrenal hyperplasia inhibits serum dehydroepiandrosterone sulfate and affects the GH-IGF-I system[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2009，22（3）：255-261.

[2] Kamoun M L，Feki M M，Sfar M H，et al.Congenital adrenal hyperplasia： treatment and outcomes[J].Indian J Endocrinol Metab，2013，17（Suppl 1）：S14-S17.

[3] Purwana I，Kanasaki N，Oride H，et al.Successful pregnancy after the treatment of primary amenorrhea in a patient with non-classical congenital adrenal hyperplasia [J].J Obstet Gynaecol Res，2013，39（1）：404-409.

[4]吴玉珍，徐蕴华.先天性肾上腺皮质增生合并妊娠七例分析[J].中华妇产科杂志，1997，32（1）：39-40.

[5] Guercio G，Rivarola M A，Chaler E，et al.Hydrocortisone treatment in girls with congenital adrenal hyperplasia inhibits serum dehydroepiandrosterone sulfate and affects the GH-IGF-I system [J].J Pediatr Endocrinol Metab，2009，22（3）：255-261.

[6] Trakakis E，Loghis C，Kassanos D.Congenital adrenal hyperplasia because of 21-hydroxylase deficiency. A genetic disorder of interest to obstetricians and gynecologists[J].Obstet Gynecol Surv，2009，64（3）：177-189.

[7] Kamoun M， Feki M M，Sfar M H， et al.Congenital adrenal hyperplasia： treatment and outcomes[J].Indian J Endocrinol Metab，2013，17（Suppl 1）：S14-S17.

[8] Speiser P W，Azziz R，Baskin L S，et al.Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency： an Endocrine Society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95（9）：4133-4160.

[9]杨欣.先天性肾上腺皮质增生导致外生殖器畸形三例误诊及文献复习[J].中国妇产科临床杂志，2014，15（2）：177-179.

[10] David M D，Richard N.Sexual differentiation： normal and abnormal.in： Wein A J，editor. Campbell-Walsh Urology[M].Philadelphia：Sanders Elservier，2012，3614-3619.

[11] New M I，Abraham M，Yuen T，et al.An update on prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia[J].Semin Reprod Med，2012，30（5）：396-399.

[12] Casteras A，De Silva P，Rumsby G，et al.Reassessing fecundity in women with classical congenital adrenal hyperplasia （CAH）： normal pregnancy rate but reduced fertility rate[J].Clin Endocrinol （Oxf），2009，70（6）：833-837.

[13] Mnif M F，Kamoun M，Kacem F H，et al.Reproductive outcomes of female patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase defi ciency[J].Indian J Endocrinol Metab，2013，17（5）：790-793.

[14] Claahsen-van Der Grinten H L，Stikkelbroeck N M，Sweep C G，et al.Fertility in patients with congenital adrenal hyperplasia[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2006，19（5）：677-685.

[15] Hagenfeldt K，Janson P O，Holmdahl G，et al.Fertility and pregnancy outcome in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency[J].Hum Reprod，2008，23（7）：1607-1613.

[16]杨庆，纪志刚，李汉忠，等.先天性肾上腺皮质增生伴睾丸间质细胞腺瘤性增生一例报告并文献复习[J]. 中华泌尿外科杂志，2006，27（8）：9-12.

[17]沙艳伟，宋岳强，韩斌，等.先天性肾上腺皮质增生伴睾丸肾上腺残余肿瘤研究进展[J].中华泌尿外科杂志，2011,32（8）：12-13.

[18]张慧英，韩玉崑.先天性肾上腺皮质增生所致女性假两性畸形诊治分析[J].天津医药，2006，12（9）：9-12.

[19]罗小平,祝婕.先天性肾上腺皮质增生症的诊断及治疗[J].实用儿科临床杂志，2006，21（8）：510-512.

[20]田国力,朱伟明,王燕敏，等.新生儿先天性肾上腺皮质增生症筛查的初步报告[J].检验医学，2010，25（2）：86-88.

[21]赵珏,王利权,金杭美，等.先天性肾上腺皮质增生症的诊治进展[J].中国妇幼健康研究，2008，19（2）：140-143.

[22]蔡芸莹,苏恒,牛奔，等.先天性肾上腺皮质增生症合并肾上腺包块一例并文献复习[J].中国全科医学，2014，（24）：2892-2894.

[23]宫丽霏,叶军,韩连书，等.先天性肾上腺皮质增生症早期治疗回顾分析[J].临床儿科杂志，2013，31（1）：36-39.