Q-T间期离散度和心脏超声对蒽环类药物早期心肌损伤的预测价值

张 英，张海峰，李青山，赵景新

(1.承德医学院附属医院心脏科;2.技能实验室;3.附属医院 肿瘤放化疗科;4.附属医院 骨四科，河北 承德 067000)

Q-T间期离散度和心脏超声对蒽环类药物早期心肌损伤的预测价值

张 英1，张海峰2，李青山3，赵景新4

(1.承德医学院附属医院心脏科;2.技能实验室;3.附属医院 肿瘤放化疗科;4.附属医院 骨四科，河北 承德 067000)

目的 探讨Q-T间期离散度和心脏超声对预测蒽环类药物引起的早期心肌损伤的敏感性及应用价值。方法 入选29例乳腺癌患者，且均采用含蒽环类药物的方案化疗，应用表阿霉素剂量为75 mg/m2，进行2～6个周期，随化疗进行体内蒽环类药物累积剂量不同，动态监测心电图Q-T间期离散度及心脏超声变化，并进行分析与评价。结果 化疗后Q-T间期离散度较化疗前明显延长，差异有显著性意义，P＜0.001。化疗后左室舒张末期前后径较化疗前轻度增大、左室射血分数较化疗前轻度下降，但差异无显著性意义，P＞0.05。结论 化疗药物对心肌损伤的评价指标中，心电图Q-T间期离散度较心脏超声的左室舒张末期前后径和左室射血分数更为敏感，具有对蒽环类药物引起的心肌损伤的早期预测价值，通过监测心电图Q-T间期离散度变化，能及早在心肌损伤亚临床阶段发现其心脏毒性的发生与进展。

Q-T间期离散度;心脏超声;蒽环类药物;早期心肌损伤

蒽环类药物是一类对造血系统和实体肿瘤具有高效作用的抗癌药物，在提高恶性肿瘤患者的治愈率和生存率方面发挥着重要的作用，其主要的不良反应是心脏毒性，并且一旦产生，常不可逆转，表现为心脏扩大、心力衰竭、并引起各种类型严重的心律失常，临床上常发生引起左室功能障碍的相应临床表现且与药物累积量密切相关，一旦发生病死率高，目前尚无有效的治疗方法。因此，早期监测蒽环类药物对心脏功能的影响具有非常重要的临床意义。采用超声心动图和心肌损伤标志物等评估这些药物对心脏功能方面的影响，是目前可靠、实用的办法。但仅对于检测出现明显临床表现或严重心脏损害时能够提供依据。本研究将对于心电图Q-T间期离散度变化与心肌损伤早期是否具有预测价值做进一步论证及探讨。观察应用蒽环类药物化疗前后心电图Q-T间期离散、心脏超声的变化，以期早期发现、预测蒽环类化疗药物引起的心肌损伤。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月—2012年12月在承德医学院附属医院确诊并有明确病理分型的乳腺癌患者，要求预期生存期＞6个月，KPS评分≥60分;同时既往无高血压或心脏病史，既往未使用过蒽环类药物和(或)纵隔放疗。检查血常规、肝肾功能及心电图均正常。FEV＜预计值60%，或有其他严重疾病，如6个月内发生过心肌梗死者;受试者依从性差，不能于本院进行连续性治疗;治疗期间发生严重的心脏毒性表现，如心律失常、心力衰竭等;治疗期间发生除循环系统外其他系统严重并发症和损伤者均予以排除。共计29例，女性，年龄29～68岁。其中左乳导管癌15例，右乳导管癌13例，双侧乳腺癌1例。进行2周期化疗4例，进行3周期化疗5例，进行4周期化疗8例，进行5周期化疗4例，进行6周期化疗8例。

1.2 方 法

患者均接受含蒽环类药物的化疗方案，包括FEC、EC、TEC、EC -T方案，预防胃肠道不良反应和过敏反应等辅助药物的用法基本相同。表阿霉素剂量为75 mg/m2(10 mg/支)静点，共2～6个周期，至少用药2周期。每周期化疗前后均进行心电图和心脏超声评价上一疗程用药后、目前累积剂量下心电活动、心功能情况。(1)心电图:上海光电医用电子仪器有限公司生产的ECG-9620P2型三道自动分析心电图机描记常规12导联心电图，走纸速度25 mm/s。每一导联测量2～3个Q-T间期(QTc)取其平均值，测量是以QRS波起点为Q-T间期起点，终点的判断为:①T波与等电位线交点;②T波降支切迹与等电位线交点;③T波与U波之间的切迹。T波不明显或T、U波界限不清楚的导联予以排除。每例患者至少测量8个导联，其中胸导不少于3个。取Q-T间期最大值与Q-T间期最小值的差值为Q-T间期离散度。(2)心脏超声检查:飞利浦IE33彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为2～4 MHz。患者取左侧倾斜30°卧位检测左心室舒张末期前后径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)，于心尖四腔心切面应用双平面改良Simpson方法测定左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.3 统计学方法

采用SPSS17.0统计分析软件。每次化疗前后的计量资料均采用四分位数进行统计描述。所有统计检验均采用秩和检验，P≤0.05将被认为所检验的差别有统计学意义。

2 结果

所有29例患者均完成至少2周期化疗，评价化疗后Q-T间期离散度较化疗前明显延长，差异有显著性意义，P＜0.05。详见图1。

图1 化疗前后Q-T c d(ms)的比较Fig 1 Comparison of Q-T intervals before and after chemotherapy

入选29例患者均完成至少2周期化疗，其中18例每周期化疗前均进行心脏超声检查，余下11例未进行心脏超声检查或未坚持每周期均进行心脏超声检查，评价规律监测心脏超声变化的病例并进行统计学分析，化疗后左室舒张末期前后径(LVEDD)较化疗前轻度增大，但差异无显著性意义，P＞0.05。详见图2。化疗后LVEF较化疗前轻度下降，但差异无显著性意义，P＞0.05。详见图3。

图2 化疗前后LVEDD(mm)的比较Fig 2 Comparison of left ventricular end-diastolic diameter before and after chemotherapy

图3 化疗前后LVEF(%)的比较Fig 3 Comparison of left ventricular ejection fraction before and after chemotherapy

3 讨论

蒽环类药物主要包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌等，是常见的抗肿瘤药物之一。蒽环类药物属于细胞毒性药物，其代谢产物1，3-二氢衍生物具有明显的心脏毒性。这类药物为细胞周期非特异性药物，对S期的早期细胞尤为敏感，不仅通过嵌入脱氧核糖核酸(DNA)碱基对之间使DNA链裂解，同时干扰脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)多聚酶的活性，阻碍DNA和RNA的合成。虽然目前蒽环类药物引起心脏毒性的机制尚不确切，但与氧自由基、钙超载、线粒体损伤与能量代谢障碍、细胞凋亡、铁离子代谢紊乱等多个易感因素相关。蒽环类药物在乳腺癌、白血病、淋巴瘤等实体肿瘤治疗上疗效确切，其中含有蒽环类药物以表阿霉素为代表的化疗方案是治疗乳腺癌的一线用药，蒽环类药物的应用不仅能使乳腺癌患者的生存率得到极大提高，但同时也带来了一个不能回避的问题——蒽环类药物的心脏毒性［1］。当今化疗后心脏毒性作用是造成非乳腺癌死亡率增加的最主要因素。

在发生心脏毒性早期尚未有明确的临床表现阶段，由于心脏毒性大部分进展缓慢、起病隐匿，心肌损伤亚临床阶段缺乏特异性临床表现，故而大多数肿瘤科医生难以识别和发现早期存在心肌损伤的患者，也很难决定如何延长高危患者的随访时间。现阶段临床上主要采取以下手段评估心功能状况、心电活动情况、推测心脏毒性是否发生。

3.1 心电图

应用蒽环类药物化疗的患者中最多41%可出现心电图异常改变，主要表现为ST-T改变、窦性心动过速、各种类型的心律失常、QRS波群低电压。其中ST-T改变、QRS波群低电压认为意义明确。体表心电图Q-T间期离散度的测量是一种简便易行、可重复、无创伤性的检查方法。Q-T间期离散度是指同一心电图各导联最长Q-T间期与最短Q-T间期的差值，它反映了心室肌复极同步性和电位稳定性［2］。健康成人Q-T间期离散度正常值在20～50 ms之间。1990年，Day等［3］首次证实其具有重要的临床价值。作为一种无创检查，Q-T间期离散度的临床应用受到高度重视，在循环系统疾病中，Q-T间期离散度在冠心病 心肌缺血范围、心肌病心功能受损情况、恶性心律失常及猝死风险评价等诸多方面的研究较为广泛，应用范围也在不断扩大。Q-T间期主要代表心室复极时程，正常情况下，该值在各个导联上可有一定的差异，但各导联Q-T间期差值的大小反映了心室复极的不同步程度。通过单相动作电位技术证实，用体表心电图Q-T间期离散度可很好地预测心室肌细胞动作电位的复极离散情况。目前已证实，在慢性心力衰竭、心肌病、心律失常、心肌梗死等多种病理情况下，会出现Q-T间期离散度延长。故而临床上多将QT间期离散度用于恶性心律失常、心肌病和心力衰竭的预测。心力衰竭患者常因局部心肌缺血、心室腔内压力增高、心肌细胞变性等各种原因，引起细胞间的缝隙连接分布与排列发生变化，导致传导延迟，甚至电耦联脱落，使中层心肌细胞电生理特性更突出［4］。致使心室肌复极的离散度增加，Q-T间期离散度增加。Milberg等［5］报道蒽环类药物降低心肌复极化储备远早于心室功能障碍，是预示蒽环类药物心脏毒性更早期指标。QTcd是观察心室复极同步性的重要指标。

3.2 超声心动图

超声心动图作为无创检查手段敏感性较高，目前广泛应用于蒽环类药物心脏毒性的诊断中，但同样特异性差。LVEF值是用于监测左心室(LV)收缩功能的常用指标，E/A比值主要用于监测左心室舒张功能，LVEDD可用于客观评价心脏大小，推测心肌是否发生损伤以及损伤程度。超声心动图不仅可以直观显示心脏的形态、结构、运动情况，而且能够测定心脏的收缩与舒张功能。但是，综合国内外学者的报道与研究，只有当心肌受损严重或心功能明确受损时，才会出现左室大小、室壁厚度以及左室收缩功能指标的异常，所以LVEF和LVEDD并不是心肌损伤早期敏感的指标。Cardinale D等［6］观察到在接受高剂量蒽环类化疗药物后LVEF只有在化疗后第4个月开始才能发现有显著降低，这说明LVEF并不能在早期反映心功能变化。应用蒽环类药物后由于抑制了依赖ATP酶的钙离子转运通道被和造成肌浆网再摄取钙离子的障碍，从而使心肌细胞内钙离子的浓度增高。左心室主动松弛依赖于钙离子转运，且心肌纤维化对左心室主动松弛功能的减低也有一定作用。推测可能在蒽环类药物的心脏毒性作用中心脏的舒张功能比收缩功能更容易受到影响。但同时确因恶性肿瘤本身也可以使心脏舒张功能受损，且舒张功能指标E/A比值受到心率、心脏前后负荷以及左心室流入道取样容积的位置、甚至年龄等多种因素的影响。因此用舒张功能指标来评价蒽环类药物的心脏毒性并不完全是一个可靠的方法。综合上述研究认为，目前临床上常用的超声心动图监测心脏舒缩功能，如左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期前后径(LVEDD)左室短轴缩短分数(FS)、二尖瓣舒张早期流速峰值/二尖瓣舒张晚期流速峰值(E/A)等监测指标并不适合早期监测亚临床心肌功能损害。

本研究数据发现乳腺癌患者应用以表阿霉素为主的联合化疗方案后监测Q-T间期离散度较化疗前明显延长，差异显著性意义，P＜0.001。与此同时化疗后左室舒张末期前后径较化疗前轻度增大，但差异无显著性意义，P＞0.05。化疗后左室射血分数较化疗前轻度下降，但差异无显著性意义，P＞0.05。综合上述结果证实化疗药物对心肌损伤的评价指标中，心电图Q-T间期离散度较心脏超声的左室舒张末期前后径和左室射血分数更为敏感，具有对蒽环类药物引起的心肌损伤的早期预测价值，通过监测心电图Q-T间期离散度变化，能在心肌损伤亚临床阶段发现其心脏毒性。及时予以适当处理，可以减轻和防止心肌损害进一步发展。此结论与目前国内外相关研究结果一致。另外，Q-T间期离散度与损伤心肌病灶的大小成正比，如能早期识别、发现发生了心肌损伤，并在发生不可逆的心肌纤维之前给予有效的处理就可以减轻心肌细胞的水肿、变性，减少恶性心律失常、充血性心力衰竭的发生，降低死亡率，提高患者生存期的生活质量。

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［1］Nelson MA，Frishman WH，Seiter K，et al.Cardiovascular considerations with anthracycline use in patients with cancer［J］.Heart Dis，2001，3(3):157 -168.

［2］Statters DJ，Malik M，Ward DE，et al.QT dispersion:problems of methodology and clinical significance［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，1994，5(8):672 -685.

［3］Day CP，McComb JM，Campbell RW.QT dispersion:an indication of arrhythmia risk in patients with long QT intervals.［J］.Br Heart J，1990，63(6):342 -344.

［4］Pogwizd SM，McKenzie JP，Cain ME.Mechanisms underlying spontaneous and induced ventricular arrhythmias in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy［J］.Circulation，1998，98(22):2404-2414.

［5］Milberg P，Fleischer D，Stypmann J，et al.Reduced repolarization reserve due to anthracycline therapy facilitates torsade de pointes induced by IKr blockers［J］.Basic Res Cardiol，2007，102(1):42 -51.

［6］Cardinale D，Sandri MT，Colombo A，et al.Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high - dose chemotherapy［J］.Circulation，2004，109(22):2749-2754.

Predictive value of QT interval dispersion and echocardiography in early myocardium injury induced by anthracycline

ZHANG Ying1，ZHANG Hai- feng2，LI Qing - shan3，ZHAO Jing - xin4
(1.Department of Cardiovascular，the Affiliated Hospital of Chengde Medical College;2.Skills Lab;3.Department of Oncology，the Affiliated Hospital;4.Department of Orthopedics，the Affiliated Hospital，Chengde067000，China)

［Abstract］ObjectiveTo discuss the application value and sensitivity of QT interval dispersion and echocardiography in early myocardium injury induced by anthracycline.MethodsThe study included 29 breast cancer patients，who received chemotherapy with anthracycline，The dosage of epidoxorubicina was 75 mg/m2for 2 -6 cycles.QT interval dispersion by ECG and echocardiography were analyzed in accordance with the accumulation of anthracycline by chemotherapy.ResultsQ-T interval dispersion became longer after chemotherapy compared to that before chemotherapy.The differences were statistically significant(P＜0.001).After chemotherapy，the left ventricular end-diastolic diameter increased slightly and LVEF decreased slightly，but there were no statistical differences compared to those before chemotherapy(P＞ 0.05).ConclusionAmong the indexes of myocardium injury induced by chemotherapy drugs，Q -T interval dispersion is more sensitive than left ventricular end-diastolic diameter and LVEF by echocardiography，and can be a useful marker for early prediction of anthracycline-induced myocardium injury.We can discover the early occurrence and progress of cardiac toxicity in subclinical stage through monitoring the Q -T dispersion changes.

［Key words］QT interval dispersion;echocardiography;anthracycline;early myocardial injury

R972

A

1671-7295(2014)01-0073-04

张英，张海峰，李青山，等.Q-T间期离散度和心脏超声对蒽环类药物早期心肌损伤的预测价值［J］.大连医科大学学报，2014，36(1):73 -76.

10.11724/jdmu.2014.01.18

张 英(1981-)，女，河北献县人，主治医师。E-mail:cyfyzy@126.com

李青山，教授。E-mail:libing200852@126.com

2013-08-06;

2013-11-30)