依诺肝素两种用法联合瑞替普酶和尿激酶治疗AMI的疗效与安全性比较

陈雪斌 马利平 汪凤兰 王瑾 赵英杰 史周乾 刘玉捷

依诺肝素两种用法联合瑞替普酶和尿激酶治疗AMI的疗效与安全性比较

陈雪斌 马利平 汪凤兰 王瑾 赵英杰 史周乾 刘玉捷

目的 比较依诺肝素两种用法联合瑞替普酶（r-PA）与尿激酶（UK）静脉溶栓治疗急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的疗效与安全性，探讨CRUSADE评分系统对溶栓出血风险评估的价值。方法 选择2010年6月至2014年3月我院CCU病房收治的183例首次STEMI接受溶栓治疗的患者，其中r-PA组121例，UK组62例。r-PA组按是否给予静脉依诺肝素负荷随机分为r-PA 1组（负荷组）61例、r-PA 2组（无负荷组）60例。依诺肝素用法：r-PA 1组溶栓前先静脉推注30 mg，溶栓结束后即刻1 mg/kg皮下注射；r-PA 2组溶栓前1 mg/kg皮下注射；之后两组均每12 h一次皮下注射，疗程5～8 d。选择同时间段应用UK治疗的62例STEMI患者定为UK组。比较三组患者溶栓30、60、90 min临床再通率及出血并发症。将183例患者进行CRUSADE评分，分析出血与评分的关系。结果 30、60、90 min临床再通率r-PA 1组为32.9%、75.4%、90.2%，r-PA 2组为13.3%、46.7%、78.3%，UK组为3.2%、16.1%、48.4%。r-PA 1组和r-PA 2组各时间段再通率均高于UK组，差异有统计学意义（P＜0.01）；r-PA 1组各时间段再通率均高于r-PA 2组，差异有统计学意义（P＜0.05）。出血发生率r-PA 1组为18.0%，r-PA 2组为16.7%，UK组为14.5%，三组比较未见统计学差异（P＞0.05）。CRUSADE评分≥32分者，溶栓后消化道出血及脑出血发生率（40.0%）明显高于32分以下的患者（7.0%），差异有统计学意义（P＜0.01）。结论 瑞替普酶溶栓疗效明显优于尿激酶。瑞替普酶溶栓前静脉给予30 mg依诺肝素负荷量，可明显加快冠脉再通时间，提高再通率。应用CRUSADE评分对溶栓后消化道出血及脑出血具有良好的评估价值。

瑞替普酶； 依诺肝素； 尿激酶； 急性心肌梗死； CRUSADE评分

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是一种常见的严重威胁人类健康的疾病。其治疗的关键为尽早、充分、持续开通梗死相关血管。再灌注治疗方法包括溶栓治疗和急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。虽然近年来我国的PCI技术已经逐渐成熟，但仍有52.5%的患者接受溶栓治疗[1]。特别是对于无急诊PCI条件的基层医院，快捷、有效的静脉溶栓治疗仍然是STEMI再灌注治疗的首选手段[2]。目前国产第三代溶栓剂瑞替普酶（r-PA）已广泛应用于临床，治疗效果明显优于第一代和第二代溶栓药物[3]。但低分子肝素（LMWH）作为r-PA的辅助治疗临床应用方法多样[4-6]，主要差别在于溶栓前是否给予静脉负荷量，不同用法可能会影响r-PA的溶栓效果。本研究旨在观察依诺肝素两种不同用法联合r-PA与尿激酶（UK）静脉溶栓治疗STEMI的疗效与安全性。多项研究证实，出血事件影响STEMI患者预后，本研究同时观察溶栓出血并发症与CRUSADE评分的关系，平衡溶栓获益和出血风险，优化再灌注治疗方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2010年6月至2014年3月我院CCU病房收治的183例首次STEMI接受溶栓治疗的患者，其中r-PA组121例，UK组 62例。r-PA组按是否给予静脉依诺肝素负荷随机分为r-PA 1组（负荷组）61例和r-PA 2组（无负荷组）60例。三组患者在性别、年龄、发病至溶栓时间、梗死部位、合并危险因素（高血压、糖尿病）等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。入选标准：①胸痛持续时间≥30 min，心电图两个胸前相邻导联ST段抬高≥0.2 mV或两个肢体导联ST段抬高≥0.1 mV。②发病12 h内。③年龄＜75岁。④已签署溶栓风险知情同意书。排除标准：①既往有任何时间的脑出血病史，6个月内缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA），3个月内的严重头部闭合性创伤或面部创伤，慢性、严重、没有得到良好控制的高血压，4周内的内脏出血等。符合2010年制定的《急性心肌梗死诊断及治疗指南》静脉溶栓禁忌证者。②既往有心肌梗死或心功能不全病史。③曾行PCI或CABG治疗。④严重肝、肾功能不全。

1.2 治疗方法 三组患者均予常规治疗：溶栓前拜阿司匹林300 mg嚼服，氯吡格雷（波立维）300 mg口服。溶栓前及溶栓后12 h给予泮托拉唑40 mg静脉滴注，预防消化道出血。其他药物如他汀类、β受体阻滞剂、ACEI、硝酸酯类等。r-PA组：瑞替普酶（瑞通立，山东阿华生物药物有限公司）18 mg+18 mg分两次静脉注射，每次缓慢推注2 min以上，两次间隔30 min。依诺肝素（克赛，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司）用法：r-PA 1组溶栓前先静脉推注30 mg负荷量，溶栓结束后即刻1 mg/kg皮下注射；r-PA 2组溶栓前1 mg/kg皮下注射；两组患者均维持皮下注射依诺肝素1 mg/kg，每12 h一次，治疗5～8 d。UK组（尿激酶，南京南大药业有限责任公司）：尿激酶2.2万单位/kg溶于100 ml生理盐水，30 min静脉滴入。溶栓结束12 h后皮下注射依诺肝素1 mg/kg，每12 h一次，治疗5～8 d。

表1 三组患者一般临床资料［±s，例数及百分率（%）］

表1 三组患者一般临床资料［±s，例数及百分率（%）］

梗死部位 发病至溶栓时间（min）前壁 下壁r-PA 1 组 61 57.8±11.2 49（80.3） 30（49.2） 10（16.4） 24（39.3） 37（60.7） 231±121 r-PA 2 组 60 56.8±11.7 47（78.3） 26（43.3） 11（18.3） 25（41.7） 35（58.3） 221±149 UK 组 62 59.1±11.0 46（74.2） 27（43.5） 11（17.7） 24（38.7） 38（61.3） 230±125组别 例数 年龄（岁） 男性 高血压 糖尿病

1.3 观察指标

1.3.1 30 min、60 min及90 min临床再通率 血管再通的临床间接判定指标[7]：①60～90 min内抬高的ST段至少回落50%。②TnT（I）峰值提前至发病12 h内，CK-MB酶峰提前到14 h内。③2 h内胸痛症状明显缓解。④治疗后2～3 h内出现再灌注心律失常。符合上述2条或2条以上指标即可判断为血管再通，但仅有第3和第4条者除外。

1.3.2 TIMI出血分级标准[8]大出血：①颅内出血；②明显出血导致血红蛋白下降≥5 g/dl（或红细胞压积下降＞15%）。小出血：①自发血尿、呕血，可观察到的出血导致血红蛋白下降3～5 g/dl（或红细胞压积下降10%～15%）；②未观察到的出血，血红蛋白下降4～5 g/dl（或红细胞压积下降12%～15%）。轻微出血：临床可见出血伴血红蛋白下降＜3 g/dl。

1.3.3 CRUSADE评分方法 每例入选患者根据8个临床指标（性别、心率、收缩压、红细胞压积、肌酐清除率、心衰体征、血管病史、糖尿病）在溶栓前进行CRUSADE评分[9]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件包进行统计学分析。计量资料以±s表示，计量资料采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床再通率比较 r-PA1组和r-PA2组各时间段再通率均高于UK组，差异有统计学意义（P＜0.01）；r-PA 1组各时间段再通率均高于r-PA 2组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 三组临床再通率比较［例数及百分率（%）］

2.2 出血并发症及CRUSADE评分 r-PA 1组共发生出血并发症11例，发生率为18.0%，其中10例为消化道出血（8例为轻微出血、1例为小出血、1例为大出血），1例为肉眼血尿（轻微出血）。r-PA 2组共发生出血并发症10例，发生率为16.7%，其中8例为消化道出血（7例为轻微出血、1例合并脑出血为大出血），2例为牙龈出血（轻微出血）。UK组共发生出血并发症9例，发生率为14.5%，其中7例为消化道出血（5例为轻微出血、1例为小出血、1例为大出血），1例脑出血（大出血），1例为咯血（轻微出血）。三组出血并发症比较，未见统计学差异（P＞0.05）。将所有患者进行CRUSADE评分，发现CRUSADE评分32分及以上患者总数为40例，出现消化道出血及脑出血例数为16例，发生率为40.0%；32分以下患者总数为143例，出现消化道出血及脑出血例数为10例，发生率为7.0%。两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。

3 讨论

心肌梗死是心血管疾病中的急危重症，患者一旦发生AMI，极有可能在很短的时间内危及生命，因此，“时间就是心肌，时间就是生命”。及时再灌注治疗是患者存活与否及影响生活质量的关键。20世纪80年代早期已证实，冠状动脉内血栓形成是AMI的主要原因，随后一系列溶栓治疗的大规模临床试验确立了溶栓在AMI治疗中的核心地位。瑞替普酶作为第三代溶栓药物，是天然组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的缺失突变体。与阿替普酶分子结构相比，剪除了与纤维蛋白亲合力有关的Finger区，使瑞替普酶在保留了较强的纤维蛋白选择性溶栓作用外，还与血栓结合相对松散，从而可以分散到血栓内部。该特点明显提高了对血凝块的穿透力，增强了其溶栓能力。通过转变为非糖基化结构，延长了半衰期，可通过静脉注射直接给药，应用方便，并可与LMWH联合应用。EXTRACT-TIMI25研究为LMWH与瑞替普酶联合应用提供了证据[10]。推荐依诺肝素用法：年龄＜75岁，首先给予负荷剂量30 mg静脉注射，随后1 mg/kg皮下注射，每天2次，最长使用8 d。依诺肝素是母代肝素通过苯甲酯β消除化学裂解制成的LMWH，其活性作用点为独特的1’6-脱水环状结构，使其具有区别于其他LMWH的药理学特征[11]。

本研究结果显示，r-PA 1组临床再通率30 min（32.9%）、60 min（75.4%）、90 min（90.2%）与 r-PA 2组 30 min（13.3%）、60 min（46.7%）、90 min（78.3%）比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。UK组临床再通率 30 min（3.2%）、60 min（16.1%）、90 min（48.4%）明显低于r-PA 1组和r-PA 2组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示STEMI应用瑞替普酶溶栓，溶栓前先静脉给予30 mg依诺肝素负荷量，迅速使机体达到肝素化水平，可增强溶栓效果，明显缩短冠脉再通时间。r-PA 1组90 min临床再通率（90.2%）略高于 Smalling等[12]研究（85%）及国内瑞替普酶的Ⅱ期随机、平行、临床对照研究[13]（89.66%）。

溶栓治疗的风险主要为出血。比较三组总出血发生率，r-PA 1组18.0%，r-PA 2组16.7%，UK组14.5%，三组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。各组间按TIMI出血分级标准轻微出血、小出血、大出血发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示r-PA溶栓前静脉给予30 mg依诺肝素负荷量是安全可靠的。但对于溶栓并发出血的患者，小出血影响治疗用药和远期临床结局；大出血影响急性期及远期死亡。虽然STEMI指南[7]明确指出溶栓治疗的绝对禁忌证及相对禁忌证，但对于即使无禁忌证的患者溶栓治疗仍有一定出血的可能，一旦发生脑出血和消化道大出血，可直接危及生命。如何平衡溶栓获益和出血风险，优化再灌注治疗方案，仍是基层医院治疗AMI的难点问题。已知溶栓出血的预测危险因素有高龄、女性、低体重、肾功能不全、脑血管疾病史等，但没有量化的评分标准评估溶栓出血危险。CRUSADE出血评分系统是根据性别、心率、收缩压、红细胞压积、肌酐清除率、心衰、血管病史、糖尿病等量化评分，评价NSTEMI患者的抗凝出血风险。但对于STEMI患者溶栓出血风险评估，应用CRUSADE评分系统是否具有预测价值尚无临床研究。本研究对所有患者在溶栓前进行CRUSADE评分，发现32分以上者溶栓后消化道出血及脑出血发生率为40.0%，32分以下者发生率为7.0%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01），提示CRUSADE评分对溶栓后消化道出血及脑出血具有良好的评估价值。针对CRUSADE评分32分以上的STEMI患者建议采取急诊PCI治疗，以减少应用溶栓药物带来的出血风险。但因本研究中发生出血的样本量小，其价值还需进一步的评价。

综上所述，在AMI的药物再灌注治疗中，瑞替普酶溶栓疗效明显优于尿激酶；瑞替普酶溶栓前静脉给予30 mg依诺肝素负荷量，可明显加快冠脉再通时间，提高再通率，从而更好地保护左心功能，且出血并发症无增加。应用CRUSADE评分对溶栓后消化道出血及脑出血具有良好的评估价值，为STEMI患者提供更加个体化的再灌注治疗方案，使患者临床获益最大化。

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To compare the efficacy and safety of two doses administration of Enoxaparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing thrombolysis

CHEN Xue-bin，MA Li-ping，WANG Feng-lan，et al.Department of Cardiology，Puyang City People′s Hospital，Puyang 457000，China

Objective To compare the efficacy and safety of two administration of Enoxaparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing thrombolysis regardless of the choice of lytic，either Reteplase（r-PA）or Urokinase（UK）.To discuss the value of CRUSADE scoring system predicting bleeding risk in people undergoing thrombolysis.Methods 121 patients with STEMI were randomly divided into r-PA 1 group （61 cases），r-PA 2 group（60 cases）enoxaparin usage in each group.r-PA 1 group：30 mg intravenous before thrombolysis and 1 mg/kg subcutaneous immediately after thrombolysis.R-PA 2 group：1 mg/kg subcutaneous before thrombolysis and then Q12 h subcutaneous，for 5-8 days.Select 62 patients with STEMI undergoing thrombolysis with UK as the UK group.Compare recanalization rate and incidence of major bleeding complications in three groups respectively at 30 min，60 min and 90 min.Calculate CRUSADE score of the total 183 patients，analyzecorrelation between bleeding and CRUSADE score.Results Recanalization rate at 30，60，90 min respectively in each group:32.9%，75.4%，32.9%in r-PA1 group.13.3%，46.7%，13.3%in r-PA2 group，and 3.2%，16.1%，3.2%in the UK group.Both r-PA1 group and r-PA2 group had higher recanalization rate than UK group at each point-in-time（P＜0.01）.The recanalization rate in r-PA1 group was higher than in r-PA2 group at each point-in-time（P＜0.05）.There was no statistically significant difference about the incidence of bleeding among three groups（P＞0.05）.Patients with CRUSADE score higher than 32 had more intracerebral and gastrointestinal hemorrhage events associated with thrombolysis than patients with CRUSADE score lower than 32（P＜0.01）.Conclusion Reteplase was more effective than urokinase in patients undergoing thrombolysis.Administration of enoxaparin 30 mg before thrombolysis could obviously accelerate the recanalization，improve recanalization rate.CRUSADE score had predictive value for intracerebral or gastrointestinal hemorrhage associated with thrombolysis.

Reteplase； Enoxaparin； Urokinase； Acute myocardial infarction； CRUSADE score

河南省濮阳市科技攻关项目（项目编号：140639）

457000 河南省濮阳市，濮阳市人民医院心内科

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.12.003

R542.2+2

A

1672-5301（2014）12-1068－04

2014-09-26）