希罗达联合多西紫杉醇治疗晚期乳腺癌40例临床观察

燕 平 艾淑颖 李志玖 何清华

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一,发病率逐年上升,在欧美国家,乳腺癌占女性恶性肿瘤的20%～ 30%,在我国,乳腺癌占城市女性恶性肿瘤的第2位,在一些大城市中已上升至第1位。对于晚期复发转移性乳腺癌的治疗较为困难,全身化疗是晚期乳腺癌最主要的综合治疗措施之一。乳腺癌的预后与肿瘤直径、腋淋巴结转移情况、肿瘤组织学分级、年龄等因素有密切关系[1]。研究表明,希罗达治疗蒽环类或紫杉类药物耐药的晚期复发或转移性乳腺癌，疗效较好，可明显改善患者预后。2009年1月至2011年12月，我们对40例晚期乳腺癌患者采用希罗达联合多西紫杉醇治疗,效果显著,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年1月至2011年12月我院收治的女性乳腺癌患者40例,符合以下条件:①经病理或细胞学确诊为转移性乳腺癌;②近1年内曾用蒽环类药辅助治疗或者复发转移后用蒽环类药治疗无效或失败;③ KPS评分>60,预计生存期>3个月;④有客观转移肿瘤指标可评价疗效;⑤所有患者化疗前血、尿、便常规,肝肾功能及心电图等检查正常,没有化疗禁忌证 。采用随机数字表将40例患者随机分为联合组和对照组。联合组20例,年龄28～67岁,中位年龄52.22岁；KPS评分60～100分,中位KPS评分80分。对照组20例,年龄30～69岁,中位年龄50.36岁；KPS评分60～100分,中位KPS评分80分。全组40例,绝经前期23例,绝经后17例;雌激素受体(ER) 阳性28例,阴性12例。既往均使用蒽环类方案,18例曾用2个以上方案治疗,此外8例曾行放疗,4例曾行内分泌治疗。

1.2 治疗方法

联合组采用希罗达每次1 250 mg/m2每天2次口服,连用14天，停药7天；多西紫杉醇75 mg/m2,加生理盐水250 ml于第1天1 h内静脉滴注完。对照组采用多西紫杉醇75 mg/m2,加生理盐水250 ml于第1天1 h内静脉滴注完。在接受多西紫杉醇治疗之前进行预处理,在用药前1天开始口服地塞米松8 mg/次,每天分早晚2次,连服3天。21天为1个周期。多西紫杉醇化疗中进行心电监护,化疗前常规给予止吐治疗。化疗期间每周查血像2次,白细胞低于3.0×109/L时应用粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)支持治疗。合并脑转移者加全颅放疗。合并骨转移者加转移骨姑息放疗和常规唑来膦酸抗溶骨治疗。ER(+)者,化疗结束后继续内分泌治疗。治疗2个周期后评价疗效。

1.3 观察指标及疗效评定标准

近期疗效:根据WHO实体瘤客观疗效评价标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD),CR+PR为总有效率(RR)。不良反应评价标准:按WHO抗癌药物不良反应分度标准评价,分为0～Ⅳ度。生存期:从患者本次化疗周期结束到死亡或者复发的这段时间。

1.4 统计学方法

应用SPSS 13.0软件分析数据,用Kaplan-Meier法计算生存率,2组生存率比较采用Log-rank法,计数数据行χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

联合组完全缓解(CR) 2例,部分缓解(PR) 11例,稳定(SD) 6例,进展(PD) 1例,总有效率(CR+PR)为65.0%。对照组完全缓解(CR) 1例,部分缓解(PR) 8例,稳定(SD) 8例,进展(PD) 3例,总有效率(CR+ PR)为45.0%。2组有效率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 不良反应

联合组手足综合征的发生率为50.0%,其中Ⅲ～ Ⅳ度为25.0%;骨髓抑制的发生率为40.0%,其中Ⅲ～ Ⅳ度为30.0%;消化道不良反应的发生率为45.0%,其中Ⅲ～Ⅳ度为25.0%;脱发的发生率为55.0%,肌痛的发生率为20.0%,关节痛的发生率为10.0%,均无Ⅲ～ Ⅳ度反应。对照组骨髓抑制的发生率为70.0%,其中Ⅲ～ Ⅳ度为35.0%;消化道不良反应的发生率为60.0%,其中Ⅲ～ Ⅳ度为20.0%;脱发的发生率为65.0%;肌痛的发生率为25.0%,关节痛的发生率为15.0%,均无Ⅲ～ Ⅳ度反应。联合组与对照组Ⅲ～Ⅳ度主要不良反应差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组不良反应比较(例，%)

2.3 生存期

联合组中位缓解期为12.8个月,中位生存期为16.5个月;对照组中位缓解期为7.9个月,中位生存期为10.9个月。2组生存期比较,差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,近年来发病率逐年上升。80年代,含蒽环类药物的化疗方案广泛应用于乳腺癌治疗中。然而由于许多患者在辅助治疗和复发转移后使用了蒽环类药治疗,因此患者对蒽环类药物的耐药性大大增加。如何治疗蒽环类耐药的晚期转移复发性乳腺癌已成为临床肿瘤医生的难题。近10年来,乳腺癌化疗新药不断研制成功,如多西紫杉醇(DTC)、紫杉醇(PTX)、诺维本(NVB)、吉西他滨(GEM)及希罗达(XELODA)等，乳腺癌疗效明显提高。多西紫杉醇对蒽环类耐药性乳腺癌的有效率为19.0%～ 57.0%[2]。近几年的研究表明,多西紫杉醇和希罗达联用对乳腺癌有明显疗效,有协同治疗效应[3]，并且与蒽环类药无交叉耐药性。

多西紫杉醇是1种新型半合成的紫杉类抗肿瘤药物,属于细胞周期的特异性药物。其作用机制系通过作用于微管或微管蛋白系统,促进微管双聚体装配成微管,并且防止去多聚化过程,从而使微管稳定,阻滞细胞于G2和M期,抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。由于多西紫杉醇在细胞内浓度比紫杉醇高3倍,且在细胞内滞留时间较长,与紫杉醇无明显交叉耐药,因此可作为乳腺癌化疗的重要二线药物[4]。国外研究显示,多西紫杉醇单药治疗一线药物治疗失败的乳腺癌的疗效为23.0%～ 65.0%[5]。

希罗达为新一代口服氟尿嘧啶类药物,在小肠内以原药的方式快速吸收,随血液到达肝脏和肿瘤组织,经过一系列转化作用,通过胸腺嘧啶核苷磷酸化酶(TP酶)活化,代谢为抗肿瘤活性的5-Fu。研究中发现在肿瘤组织中,5-Fu的浓度明显高于正常组织。希罗达独特的药理机制,克服了传统化疗药物在身体中的分布规律,抗肿瘤活性高,从而在增强疗效的同时减轻了不良反应。它通过与微管蛋白结合,促进细胞形成的不典型的微管框架并抑制其解聚,进一步抑制肿瘤细胞的分裂,从而阻滞肿瘤细胞周期,使细胞坏死和凋亡。研究显示,希罗达和多西紫杉醇显示的协同抗肿瘤活性是由肿瘤组织内多西紫杉醇介导的TP活性的进一步上调所致两者联合能产生协同作用[6]。希罗达联合多西紫杉醇治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌疗效为42.0%～62.0%[7]。本研究联合组有效率为65.0%,中位生存期为16.5个月;对照组有效率为45.0%,中位生存期为10.9个月,联合组治疗效果明显优于对照组,有效率及中位生存期与文献报道一致。联合组主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应,对症处理后可缓解,手足综合征也未影响化疗的进行,与傅强等[8]报道的一致。希罗达联合多西紫杉醇方案,口服希罗达使长期持续每日用药成为可能,其效果类似于5-Fu的持续输注,但无中心静脉通道的并发症和不便。临床实践表明多西紫杉醇引发的不良反应如过敏反应、骨髓抑制、水钠潴留等可以针对性地做好不良反应的防治护理。说明希罗达联合多西紫杉醇方案可作为晚期乳腺癌的二线治疗，因而可作为此类患者解救治疗的1种选择,值得进一步临床研究推广。

[1] 张 涛,陈晓品.138例乳腺癌临床预后因素分析〔J〕.重庆医学,2007,36(19):1955-1957.

[2] Paridaens R.Paclitaxel versus doxorubicin as firstline single agent chemotherapy for metastatic breast cancer:a European Organization for Researchand Treatment of Cancer randomized study with crossover〔J〕.J Clin Oncol,2000,18(4):724-733.

[3] 杨燕霞,张 丹,谭亚琴,等.希罗达联合多西紫杉醇治疗晚期乳腺癌20例临床观察〔J〕.实用癌症杂志,2007,22(3):3284-3289.

[4] Guarneri V,Frassoldati A,Bruzzi P,et al.Multicentric,randomized phaseIII trial of two different adjuvant chemotherapy regimens plus three versus twelve months of trastuzumab in patients with HER2 positivebreast cancer (Short-HERTrial;NCT00629278)〔J〕.Clin Breast Cancer,2008，3(5):453-456.

[5] Brunello A,Roma A,Falci C,et al.Chemotherapy and targeted agents for elderly women with advanced breast cancer 〔J〕.Recent Patents Anti-cancer Drug Discov,2008,3(3):187-201.

[6] Singletary SE,Allred C,Ashley P,et al.Revision of theAmerican Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer〔J〕.J Clin Oncol,2002,20(17):3628-3636.

[7] O Shaughnessy J,Miles D,Vukelja S,et al.Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer.PhaseⅢ trial results〔J〕.J Clin Oncol,2002,20(12):2812-2823.

[8] 傅 强,王雅杰,宋三泰,等.多西他赛注射液治疗晚期非小细胞肺癌和乳腺癌的随机对照临床研究〔J〕.临床肿瘤学杂志,2008,13(6)：511-514.