血浆同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平与脑梗死及血管性痴呆的相关性

孔祥怡 常 佳 蒋建英 宋佩春 赵 晴

(吉林大学临床医学系，吉林 长春 130021)

血管性痴呆(VD)是老年性认知功能障碍常见原因之一,其发生率继阿尔茨海默病(AD)之后居第二位。目前,VD发病的具体机制尚未完全明确,通常认为与脑梗死部位、大小、数目有关。血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平的升高与脑内血管病变的存在和发展显著相关,而VD则是由于脑血管疾病引起的,以认知损害为主要临床表现的脑功能衰退性疾病。Hcy是一种在一碳单位代谢过程中产生的包含硫醇基的氨基酸,而叶酸及维生素B12则可影响Hcy代谢过程。本文将探讨血浆Hcy、叶酸及维生素B12水平与VD的相关性。

1 资料与方法

1.1研究对象 VD组为2011年3月至2013年10月就诊于吉林省中日联谊医院神经内科、吉大三院(中日联谊医院二部)神经内科及中日联谊医院南湖院区神经内科住院患者32例,年龄60～75岁,平均(67.5±6.0)岁,其中男性18例,女性14例；轻度11例、中度11例、重度10例。纳入标准：⑴有记忆力或其他认知功能减退主诉;(2)蒙特利尔认知评估(MoCA)量表、Hachinski缺血量表(HIS)初筛作出VD诊断,VD诊断依据Roman研究标准。根据简易精神状态检查(MMSE)划分VD程度,重度(<10分)；中度(≥10分,且<20分)；轻度(≥20分,且<26分);(3)CT证实大脑皮质下白质、基底节区单发或多发腔隙梗死(LI)和(或) 脑室周围缺血性白质疏松(LA),脑MRI可见双侧基底节、脑皮质及白质内多发性长T1、长T2病灶。且VD发生在脑血管病后3～6个月以内,症状可突然发生或缓慢进展,病程呈波动性或阶梯样加重者。随机选取同期收治的非痴呆性脑梗死患者36例为非痴呆性脑梗死组,其中男女各18例,年龄56～82岁,平均(62.2±7.6)岁,根据第四届全国脑血管病会议制定的脑梗死诊断标准，所有病例均做头颅CT或(和)头颅MRI检查,除外脑栓塞，MoCA量表评分≥26分。选取同期体检健康患者20例为正常对照组，其中男性11例,女性9例,年龄46～73岁,平均(60.2±7.4)岁,头颅CT及MRI检查未见脑梗死病灶,且无认知功能减退者。

各组间年龄、性别构成无统计学差异,高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等构成无差异,且遵照以下排除标准：①中枢神经系统疾病和抑郁等精神疾病;②甲状腺功能减退症;③酒/药物依赖史，正在应用叶酸、维生素B6及维生素B12、服用抗癫痫、改善认知及抗抑郁的药物;④合并严重心、肝、肾、脑及血液系统疾病。

1.2血浆Hcy、叶酸、维生素B12浓度测定 所有患者于入院第二日早晨空腹抽取肘静脉血2～3 ml注入抗凝管,半小时之内送检。Hcy测定采用西门子公司提供的Hcy试剂盒,用ADVIA Centaur XP全自动化学发光免疫分析系统,采用直接化学发光技术进行竞争性免疫当日测定。同时抽取3～4 ml肘静脉血应用西门子公司ADVIA Ceutaur维生素B12分析仪及ADVIA CeutaurCP系统及公司提供的配套试剂盒当日测定叶酸、维生素B12浓度。

1.3统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行方差分析Bonferroni分析和Logistic回归分析。

2 结 果

2.1各组间血浆Hcy、叶酸及维生素B12水平比较 VD组血浆总Hcy水平高于非痴呆脑梗死组和正常对照组(P<0.05),同时,VD组叶酸及维生素B12水平明显低于梗死及对照组(P<0.05)。见表1。

表1 各组Hcy、叶酸及维生素B12水平比较

2.2VD影响因素的Logistic分析 以是否VD为因变量(VD=1,正常=0),Hcy(高=0,低=1)、维生素(高=1,低=0)、叶酸(高=1,低=0)为自变量进行Logistic回归分析，在求比值比(OR)时得出血浆Hcy每增加1 μmol/L正常人VD发病风险增加4.758倍。维生素B12每下降1 pmol/L,时,正常人VD发病风险减少0.544倍。叶酸每下降1 pmol/L时,正常人VD发病风险减少0.062倍。见表2。

表2 VD影响因素Logistic分析

2.3不同程度VD患者中Hcy、叶酸及维生素B12水平比较 不同程度VD组Hcy水平、维生素B12及叶酸水平无明显差异(P>0.05)。见表3。

表3 不同程度VD患者Hcy、叶酸及维生素B12水平比较

3 讨 论

一个大规模的回顾性及横截面研究支持高Hcy与心血管、脑血管及外周血管疾病的发生危险的关系。随后,一些前瞻性研究指出,Hcy浓度升高可能是脑卒中及缺血性心脏病的独立危险因素〔1，2〕。在众多研究中都有报道高Hcy血症患者在神经心理的评分中有不同程度的认知受损的表现〔3～5〕。

本研究提示Hcy水平与脑梗死及VD的发生相关,这与以往研究结果〔3～5〕相符。而高Hcy引起脑梗死及认知功能障碍的可能机制如下：①依赖血管损害：促进氧自由基和过氧化氢生成,引起血管内皮细胞损伤〔6〕,还可使蛋白质Hcy化吸引其抗体，通过免疫反应造成血管内皮损伤〔7〕,引起动脉粥样硬化，增加脑梗死的患病风险；②非单纯依赖血管性损害途径：其毒性作用表现在促进神经元的凋亡、对神经兴奋的毒性,从而影响神经传导功能〔8〕。研究发现Hcy能激活N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)及亚型。引发钙超载和氧自由基产生,通过促进凋亡和兴奋性毒物介导的细胞外毒性作用对神经细胞产生损害〔9～11〕；与此同时,Hcy还能代谢成S-腺苷(SAH),且抑制其分解,这种物质可以通过抑制单胺类神经递质的代谢、蛋白质及磷脂的甲基化来起到神经毒性作用〔12〕,从而导致海马部神经元死亡。上述情况均可使患者智力、记忆等功能受到损害,导致VD的发生。

Hcy的主要代谢途径〔13〕主要有3条,一是甲基化途径,以维生素 B12和叶酸为辅酶；二是转硫基途径,以维生素B6为辅酶。三是胞内合成的 Hcy被直接释放到细胞外基质,后者也依赖于维生素B12及叶酸。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸代谢的限速酶,催化5,10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸,从而在叶酸代谢、DNA甲基化及修复中起重要作用。若MTHFR在核苷酸677位点上发生C-T转变,使丙氨酸转变为缬氨酸，则酶的活性可降低50%,从而导致血浆Hcy水平升高〔14〕。由此可见,维生素B12、叶酸、维生素B6等都可影响其代谢,任何原因导致的代谢途径障碍,都可导致血液中Hcy的累积。本研究再次证明叶酸及维生素B12水平与脑梗死及VD的发生相关。

国内一些学者研究认为血浆Hcy水平与VD严重程度呈负相关〔15，16〕。然而,Wright等〔17〕校正了社会人口统计学数据及血管危险因子,使用多重线性回归法分析得出年龄>65岁者总Hcy升高与MMSE评分较低相关;而40～64岁者则无相关性，并提出高Hcy血症对认知功能作用可能受Hcy血症存在的时间长短影响，与浓度关系不大。Prins等〔18〕在对1 077名失智老人(其中包括AD及VD患者)进行鹿特丹扫描研究时,发现高水平Hcy影响VD老人的认知功能时,影响最大的是反应速度。Hooshmand等〔19〕对社区内年龄在65～79岁的274位老人进行研究,检测其Hcy、叶酸及维生素B12含量,随访7年后,发现高水平Hcy与情景记忆、执行功能和口头表达能力相关性较大,维生素B12水平对执行功能和精神运动速度影响较大,叶酸水平明显影响整体认知和口头表达能力。而本文未得出Hcy、叶酸及维生素B12浓度与VD程度关系有明显相关性,考虑为本研究采用的评价VD程度的量表是仅对其总体认知功能的评价及病例数较少造成的。

Hcy对认知功能作用可能受其存在的时间长短影响,故及早预防和治疗高Hcy血症显得尤为重要,而增加B族维生素及叶酸的摄入可降低Hcy水平,有助于预防脑梗死和VD的发生，这无疑为脑梗死和VD的预防及延缓病情的发展开辟一条新的经济途径。

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