慢性乙肝免疫清除期HBeAg、HBV DNA水平与活动度分级和纤维化分期的相关性

周德江 牟 东 翁 敏 曾维政

(成都军区总医院消化科，四川 成都 610083)

慢性乙肝(CHB)病患可分为乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性以及阴性〔1〕。伴随HBeAg测定技术不断提升，如今已可实现HBeAg半定量或定量测定，但有报道〔2〕表明，HBeAg呈阳性时，CHB病患HBeAg水平有巨大差异，而HBeAg行半定量检测时所得值往往又会影响乙肝病毒(HBV)DNA水平。而二者又与肝炎活动度分级(G分级)以及纤维化分期(S分期)有一定联系。本文通过测定CHB于免疫清除(IC)期的HBeAg以及HBV DNA水平，并将其与肝炎的G分级以及S分期情况实施对比。

1 资料和方法

1.1临床资料 选自2009年2月至2012年2月于我院被确诊〔3〕为IC期CHB病患253例。其中男152例，女101例，年龄61～75〔平均(64.3±2.7)〕岁。纳入标准〔4〕：病患HBeAg呈阳性，病史≥6个月，且并未接受干扰素或核苷类药物治疗。于IC期同时含HBeAg呈阳性，以及HBV DNA>1.0×104拷贝/ml。谷丙转氨酶(ALT)>2倍正常值的上限(即ULN)。排除标准〔5〕：合并有肝癌病患，或人免疫缺陷病毒(HIV)，甲肝病毒(HAV)以及丙肝病毒(HCV)和成肝病毒(HEV)等感染。伴随自身免疫性或药物性肝病，以及肝硬化及其他严重病症。

1.2研究方法 以美国的雅培公司所产i2000 SR型系统以及配套的化学发光法检测试剂盒〔6〕。对病患血清HBeAg水平进行测定(lg s/co值)，参考值所处范围是0～1，而>1则为阳性。对于HBV DNA水平测定则以深圳的匹基公司所产HBV DNA检测试剂盒，以及罗氏Lightcycler480型系统实施检测。其灵敏度是1×103拷贝/ml。

1.3分级标准 肝脏炎症的G分级、S分期根据参考文献相应标准〔7〕实施判定。经两位以上资深医师确定后完成报告。

1.4统计学方法 应用SPSS13.0软件，计数资料行χ2检验，计量资料行t检验，以Spearman法实施相关性分析。

2 结 果

2.1不同G分级和HBeAg以及HBV DNA水平关系对比 HBeAg水平伴随G分级增加而逐渐下降，HBeAg和G分级呈负相关(r=-0.419，P<0.01)。此外，HBV DNA水平随G分级增加变化不显著(r=-0.012，P>0.05)。见表1。

2.2不同S分期和HBeAg以及HBV DNA水平关系对比 HBeAg和HBV DNA水平伴随S分期增加而逐渐下降，HBeAg，HBV DNA水平和S分期均呈负相关(r=-0.531，-0.522，P<0.01)。见表2，图1。

2.3受试者工作曲线(ROC)法判断HBeAg水平对肝脏G分级及S分期的预测价值 见表3。

表1 不同G分级和HBeAg以及HBV DNA水平关系对比

表2 不同S分期和HBeAg以及HBV DNA水平关系对比

图1 S分期和HBeAg、HBV DNA相关性点状图

表3 受试者工作曲线(ROC)法判断HBeAg水平对肝脏G分级及S分期的预测价值

3 讨 论

在HBeAg呈阳性的CHB病患中，HBeAg水平的不同可能导致临床特征有所不同，以往在临床上认为HBeAg水平半定量值和血清内HBV DNA水平有一定联系。而如今半定量HBeAg的检测方法已经逐渐被应用于临床工作上，但因为HBeAg标准品较难得到公认，全部HBeAg的定量化结果会追溯到德国的国家疫苗和血清研究所(简称为PEI)标准，但在临床意义上却有着部分争议〔8〕。

本文为探索关于无创性CHB分期方案，通过以HBeAg半定量法实施检测，结果符合Tjwa等〔9〕报道结果。表明HBeAg水平在一定程度上受G分级影响。此外，本研究结果与刘鸿生等〔10〕报道一致。而且表明HBeAg和HBV DNA水平在一定程度上受S分期影响，同时还可表明S分期和HBV DNA相关性要显著高于G分级和其相关性。这可能和病程也是血清中HBeAg水平和肝脏病理学影响因素之一有关。而本文所得研究结果中，HBV DNA和S分期有负相关性这一结论，在以往报道中虽有提及，但支持者较少，国外有报道甚至表明二者无明显相关性〔11〕。这可能和研究对象均来源于同一中心，且肝脏穿刺者选择范围有限，检测水平存在偏倚有关，应实施适当改进后应用大样本病例实施检测。此外还可发现，伴随病患肝脏的损害程度加剧，HBeAg水平呈现阶梯下降，这和“CHB病患肝损害由病毒所激发自身性免疫系统对其进行清除而导致”这一观点相同〔12〕。提示HBeAg水平能够反映病患免疫系统清除HBV的作用。除此之外，Chen等〔13〕报道，HBeAg的半定量值能够预测以聚乙二醇型干扰素α-2a在治疗时其血清学转变情况，所以HBeAg的半定量值对于研究处于IC期的CHB病患临床特征能够提供比较好的信息，因此其积极作用非常明显。鉴于HBeAg水平和肝脏G分级以及S分期均呈负相关，可尝试考虑将其作为对肝脏损害进行反映的间接指标，本研究发现，其的确可作为判断病患肝脏病理学情况诊断模型的指标，以辅助提升预测的准确性。由于是单一性指标研究，因此诊断价值仍需进一步检测验证。

4 参考文献

1陈 靖，江家骥，郑 琦，等.常规实验室参数数学模型预测慢性乙型肝炎肝纤维化肝硬化〔J〕.中华医学杂志，2009；89(33)：2349-52.

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3闫红静，张新江，贾慧娟，等.慢性乙型肝炎病毒携带者HBeAg自然血清学转换的纵向队列研究〔J〕.中华微生物学和免疫学杂志，2013;33(1)：15-8.

4Jaroszewicz J，Calle Serrano B，Wursthorn K，etal.Hepatitis B surface antigen(HBsAg)levels in the natural history of hepatitis B virus(HBV)-infection：a European perspective〔J〕.J Hepatol，2010;52(4)：514-22.

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6Tangkijvanich P，Komolmit P，Mahachai V，etal.Comparison between quantitative hepatitis B surface antigen，hepatitis B e-antigen and hepatitis B virus DNA levels for predicting virological response to pegylated interferon-alpha-2b therapy in hepatitis B e-antigen-positive chronic hepatitis B〔J〕.Hepatol Res，2010;40(4)：269-77.

7余吉仙，朱元东，谢欣城，等.聚乙二醇干扰素α-2b治疗HBeAg阴性和阳性慢性乙型肝炎疗效分析〔J〕.中华临床感染病杂志，2013;6(2)：111-3.

8Hou Y，Xu P，Lou X，etal.Serum decoy receptor 3 is a useful predictor for the active status of chronic hepatitis B in hepatitis B e antigen-negative patients〔J〕.Tohoku J Exp Med，2013;230(4)：227-32.

9Tjwa ET，Zoutendijk R，van Oord GW，etal.Intrahepatic natural killer cell activation，but not function，is associated with HBsAg levels in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B〔J〕.Liver Int，2013;7(3)：10-11.

10刘鸿生，胡志刚，俞 蕾，等.HBeAg阴性乙型肝炎患者HBV-LP及HBV-DNA检测分析〔J〕.中华医院感染学杂志，2012;22(13)：2743-5.

11Morris CJ，Hill M，de Medina M，etal.Comparison of detection and quantification of HBV DNA in chronic HBeAg negative and positive patients by abbott realtime HBV and roche cobas taqman HBV assays〔J〕.J Virol Methods，2013;193(2)：391-3.

12Yang HH，Fan YM，Li T，etal.Serum HBV DNA level at week 12 is superior to viral response at week 24 in predicting long-term treatment outcome of telbivudine for chronic hepatitis B patients〔J〕.Chin Med J (Engl)，2013;126(12)：2333-6.

13Chen CH，Lee CM，Hung CH，etal.Hepatitis B virus genotype B results in better immediate，late and sustained responses to peginterferon-alfa in hepatitis-B-e-antigen-positive patients〔J〕.J Gastroenterol Hepatol，2011;26(3)：461-8.