反应抑制功能老化大脑灰质结构的改变：基于体素的形态测量学研究

孙洪赞 郑东明 王晓明 卢再鸣 康治臣 郭启勇

(中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁 沈阳 110004)

老年人脑萎缩以灰质萎缩为主，且与认知功能、执行功能下降相关〔1〕。反应抑制功能作为执行功能的重要组成部分，其老化可能也与老年人反应抑制神经网络中的某些脑区的灰质萎缩直接相关〔2〕。本研究采用经典的停止信号任务反应抑制检测任务和基于体素的形态测量学(VBM)方法考察老年人反应抑制功能老化与脑灰质萎缩之间的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 募集医科大学校内及周围社区健康志愿者，包括青年组：25名健康成人，男9名，女16名，年龄(22±3)岁，教育年限(15.2±2.5)年；老年组：25名健康老年人，女13名，男12名，平均年龄(70±5)岁，教育年限为(14.6±3.8)年。受试对象均签署知情同意书，通过临床精神、神经系统疾病及磁共振检查禁忌证的排查和利手检查。纳入标准包括右利手、视力或矫正视力正常,无色盲、神经、精神和心理等病史和家族史，常规头颅MRI扫描无明显器质性病变。两组间性别构成、教育年限差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2反应抑制能力测试 采用E-prime V1.1软件编写停止信号任务。每个被试者需完成两组测试取平均成绩，每组有100个测试任务。每个测试任务开始时，屏幕中央会有“+”固视点提示。测试任务分为Go和Stop两种。Go任务：受试者看到Go信号(“○”)时需立即按键做出反应。有效按键伴随Go信号消失；1 000 ms内无按键反应会自动跳到下一个任务测试。Stop任务：Go信号短暂出现后(该间隔时间称为停止信号延迟)变为Stop信号(“×”)。此时受试者应尽量停止按键以立即终止任务，若没有按键，在Go信号出现1 000 ms后Stop任务自动结束。

Stop任务设定为随机出现，约占任务总数的25%。Stop任务的难度取决于Stop与Go信号间的停止信号延迟(SSD)，SSD越长，难度越大。在本研究的设计中，SSD从200 ms开始，当前Stop任务成功抑制后将自动延长下一个Stop任务的SSD 50 ms以增加任务难度，反之亦然。这种设计可保证约50%的Stop任务被成功抑制，进而获得比较准确的停止信号反应时间(SSRT)〔3〕。实验结束后通过E-Prime软件可得到反应时间及反应正确率。

1.3MR数据采集 采用Philips Intera Achieva 3.0T MR扫描仪，常规8通道SENSE头线圈。常规轴、矢状位T1W及T2W序列扫描后进行全脑高分辨率T1W结构像扫描，使用快速梯度回波(TFE)序列，扫描参数为：TR/TE=9.5 ms/4.6 ms，翻转角20°，FOV 220 mm×220 mm，矩阵256×256，层厚1.2 mm，无间隔连续扫描。

1.4数据分析

1.4.1图像预处理 采用统计参数图(SPM)8软件。首先进行原始图像头动位置校正；再将原始结构图像进行灰质、白质及脑脊液图像分割，得到各部分结构图像；然后将分割后得到的每个人的灰质结构图像导入DARTEL工具箱生成一个共同灰质模板，基于该灰质模板进行原始灰质图像空间标准化；最后将标准化后的全脑灰质图像进行高斯平滑以提高图像信噪比(半高宽值为8 mm)。

1.4.2统计学方法 应用SPSS17.0软件，独立样本采用t检验和χ2检验。以教育年限为协变量，以停止信号反应抑制任务的SSRT为因变量，采用协方差分析比较两组反应抑制功能的差异。以教育年限为协变量，双样本t检验分析老年组和青年组基于体素的灰质体积，统计学阈值设定为FWE校正后P<0.05和>50个像素。在老年组内，多元回归分析萎缩区域脑灰质体积与SSRT之间的相关性，统计学阈值设定为FDR校正后P<0.01和≥50个像素，最终得到与反应抑制功能相关的萎缩脑区。

2 结 果

2.1行为学数据分析 老年组和青年组SSRT分别为(196.3±35.7)ms和(266.2±38.0)ms，差异显著(P=0.00)。

2.2VBM数据分析 与SSRT呈正相关的萎缩脑区主要包括双侧额下回、双侧额中回、双侧中央前回、前、中扣带回、左侧顶下小叶和左侧后颞回。见表1。

表1 灰质体积与SSRT呈正相关的萎缩脑区皮层定位情况

3 讨 论

VBM是通过计算脑高分辨率MR图像上灰、白质的变化来定量分析不同群体脑组织的结构特征和成分差异，能够准确、全面地评价不同群体脑组织的神经解剖变化。该方法可以发现常规MR无法显示的异常结构，并且可结合行为学数据关联分析得到灰质萎缩脑区及萎缩程度与相应脑功能之间的关系。但脑结构改变并不能完全等同于脑功能改变，因此VBM研究的价值主要体现在大脑皮层必然发生萎缩的特定人群中，从形态学变化的角度为皮层功能定位提供证据，从而使形态学与功能学间的辨证关系解释更为合理〔4〕。

大量的脑功能影像研究〔5〕提示存在着一个以额顶叶尤其是右侧前额叶为核心的反应抑制神经网络，但与反应抑制功能老化相关的具体脑区分布和这些脑区在此网络中的作用研究结论并不确切，尤其缺乏多模态神经影像学成像研究证据，如VBM的结果。本研究VBM部分结果显示了正常老年人存在的反应抑制功能老化是以背外侧前额叶皮层(DLPFC)及腹外侧前额叶皮层(VLPFC)受累为主的灰质萎缩模式。结果提示单纯从VBM结果分析，双侧额下回，双侧额中回，双侧中央前回，前、中扣带回，左侧顶下小叶和左侧后颞回，灰质萎缩可能在反应抑制功能老化过程中起到重要作用〔6〕。

前额叶主要负责人类认知、记忆及执行功能，前额叶亦在老化过程中的功能代偿发挥重要作用〔7〕。本研究中右侧额中回及其同系物区存在灰质萎缩，符合反应抑制功能减低时的代偿改变。双侧额下回及中央前回属于VLPFC，有协同属于DLPFC的额中回完成执行功能的作用，如参与执行控制、监测选择结果等〔8〕。这些协同脑区的萎缩提示老年人反应抑制功能减低时，协同脑区亦相应发挥代偿作用。扣带回负责冲突信息传递，与前额叶存在反馈环路〔9〕，老年人在执行反应抑制任务时必然需要更多扣带回资源的调用。扣带回是反应抑制神经网络中的重要节点脑区，亦在反应抑制功能老化时发挥重要协同作用。

额叶及扣带回较为恒定地在既往反应抑制功能的功能磁共振(fMRI)研究中出现激活〔5〕。结合本研究的VBM结果，说明反应抑制功能老化时反应抑制功能神经网络的节点脑区存在灰质萎缩，即功能上的老化与结构上的萎缩存在平行改变〔10〕。但VBM研究结果发现经典的反应抑制功能神经网络外的脑区(如左侧顶下小叶和左侧后颞回)存在灰质萎缩，可能原因如下：(1)这些脑区的自身功能所决定，即参与反应抑制功能的老化，但不起协同作用，即冗余代偿；(2)结构上的萎缩并不一定等同于功能上的老化，VBM的结果分析可能需要结合其他脑功能研究手段，使形态和功能的关系解释更加合理。

对于探讨功能老化这一生理过程的机制研究，本研究的样本量仍需进一步扩大。此外，与本研究采用青年组与老年组对照分析相比，按不同年龄段进行多个分组以模拟生理进程进行探讨可能价值更大，目前两组人员的纵向随访研究正在进行中。

综上，老年人反应抑制功能老化与反应抑制功能的责任脑区及协同脑区的萎缩相关，这些脑区可能是反应抑制功能老化神经网络的节点脑区。

4 参考文献

1Peelle JE,Cusack R,Henson RN.Adjusting for global effects in voxel-based morphometry:gray matter decline in normal aging〔J〕.Neuroimage,2012;60(2):1503-16.

2Takeuchi H,Taki Y,Sassa Y,etal.Regional gray and white matter volume associated with Stroop interference:evidence from voxel-based morphometry 〔J〕.Neuroimage,2012;59(3):2899-907.

3Band GP,van der Molen MW,Logan GD.Horse-race model simulations of the stop-signal procedure 〔J〕.Acta Psychol (Amst),2003;112 (2):105-42.

4Takeuchi H,Taki Y,Nouchi R,etal.A voxel-based morphometry study of gray and white matter correlates of a need for uniqueness〔J〕.Neuroimage,2012;63(3):1119-26.

5Zheng D,Oka T,Bokura H,etal.The key locus of common response inhibition network for no-go and stop signals 〔J〕.J Cogn Neurosci,2008;20(8):1434-42.

6Matsuda H.Voxel-based morphometry of brain MRI in normal aging and alzheimer's disease 〔J〕.Aging Dis,2013;4(1):29-37.

7Cabeza R,Anderson ND,Locantore JK,etal.Aging gracefully:compensatory brain activity in high-performing older adults 〔J〕.Neuroimage,2002;17(3):1394-402.

8Ridderinkhof KR,van den Wildenberg WP,Segalowitz SJ,etal. Neurocognitive mechanisms of cognitive control:the role of prefrontal cortex in action selection,response inhibition,performance monitoring,and reward-based learning〔J〕.Brain Cogn,2004;56(2):129-40.

9MacDonald AW 3rd,Cohen JD,Stenger VA,etal.Dissociating the role of the dorsolateral prefrontal and anterior cingulated codex in cognitive control 〔J〕.Science,2000;288 (5472):1835-8.

10郑东明，孙洪赞，董晓宇，等.应用基于体素的形态测量学分析工作记忆老化的脑灰质萎缩基础〔J〕.中国医学影像技术，2012；28(7):1277-81.