肝动脉介入联合靶向治疗结肠癌肝转移80例临床研究

叶泉忠+程瑾+詹银楚

[摘要] 目的 研究肝动脉介入治疗联合靶向治疗结肠癌肝转移的临床效果及不良反应。方法 选取我院的80例结肠癌肝转移患者，按照治疗方法的不同，对照组给予肝动脉介入治疗，观察组在对照组的基础上给予靶向治疗，观察两组患者的临床效果及不良反应。 结果 两组患者治疗后的总有效率比较（χ2=6.9520，P=0.0084），1年生存率比较（χ2=4.7760，P=0.0289），2年生存率比较（χ2=5.6144，P=0.0178），3年生存率比较（χ2=4.3988，P=0.0360），5年生存率比较（χ2=4.4443，P=0.0350），差异具有统计学意义。两组患者在不良反应比较上无显著差异。 结论 肝动脉介入治疗联合靶向治疗结肠癌肝转移，效果较好，显著延长患者的寿命，值得临床推广使用。

[关键词] 肝动脉介入；靶向治疗；结肠癌肝转移

[中图分类号] R735.35[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2014）18-0026-04

Clinical research on hepatic artery intervention combining targeted therapy on 80 patients with hepatic metastasis of colonic carcinoma

YE Quanzhong1 CHENG Jin1 ZHAN Yinchu2

1.Department of Gastroenterology，Quzhou City People's Hospital of Zhejiang Province，Quzhou324000，China；2. Hepatobiliary and Pancreatic Surgery，Quzhou City People's Hospital of Zhejiang Province，Quzhou 324000，China

[Abstract] Objective To study clinical effects and adverse reactions of hepatic artery intervention combining targeted therapy on hepatic metastasis of colonic carcinoma. Methods Eighty cases of patients with hepatic metastasis of colonic carcinoma， patients in the control group were selected， patients in the control group were subject to hepatic artery intervention therapy according to different methods of treatment， and patients in the observation group were subject to targeted therapy on the basis of that applied to patients in the control group， clinical effects and adverse reactions of patients in two groups were observed. Results The comparison in the total effective rate of patients in two groups（χ2=6.9520，P=0.0084）， and the comparison in one-year survival rate of patients in two groups（χ2=4.7760，P=0.0289）， the comparison in two-year survival rate of patients in two groups（χ2=5.6144，P=0.0178）， the comparison in three-year survival rate of patients in two groups（χ2=4.3988，P=0.0360）， and the comparison in five-year survival rate of patients in two groups（χ2=4.4443，P=0.0350）， the differences were statistically significant. The comparison in adverse reaction of patients in two groups was not significantly different. Conclusion The hepatic artery intervention combining targeted therapy on hepatic metastasis of colonic carcinoma delivers great effect and significantly prolong the life of patients， being worthy of clinical application.

[Key words] Hepatic artery intervention；Targeted therapy；Hepatic metastasis of colonic carcinoma

结肠癌是一种好发于结肠部位的消化道恶性肿瘤，疾病大多发生于直肠和乙状结肠交界的地方，以40～50岁男性高发[1]。该病的发病原因除了与患者自身遗传因素有关外，还与患者的饮食习惯偏好有关，大部分患者日常摄入的膳食纤维量都较少。该病在我国的发病率也呈现逐年上升的趋势，多数患者疾病治疗失败的原因在于癌细胞发生肝转移。相关文献报道[2]，发生肝转移的结肠癌患者5年生存率显著低于未发生肝转移的患者。国内目前对肝动脉介入联合其他抗肿瘤治疗的相关报道较少，本研究目的在于探究肝动脉介入治疗联合靶向治疗结肠癌肝转移的临床效果及不良反应，为今后的肠癌肝转移患者提供参考依据。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2006年1月～2008年1月我院收治的80例结肠癌肝转移患者为研究对象，按照治疗方法不同分为对照组与观察组，每组40例。对照组男22例，女18例；年龄37～72岁，平均（46.3±12.8）岁；高分化癌5例，中分化癌22例，低分化癌7例，无法评估6例；伴有其他部位癌细胞转移15例。观察组男20例，女20例；年龄35～76岁，平均（47.8±12.5）岁；高分化癌4例，中分化癌24例，低分化癌9例，无法评估3例；伴有其他部位癌细胞转移13例。两组患者在性别、年龄、癌细胞分化程度、癌转移上无显著差异。两组患者在原发病灶切除方式、KPS评分及CEA检测指标比较见表1。两组患者均自愿参与本次研究，并签订知情同意书。

表1 两组患者原发病灶切除方式、KPS评分及CEA检测指标比较（μg/L，分）

1.2病例选取标准[3]

所有患者均符合以下标准：①临床诊断明确为结肠癌患者，同时出现或并发肝转移；②患者无法使用手术治疗。

1.3病例排除标准

排除结肠癌未发生肝转移的患者，排除结肠癌可行外科手术患者，排除肝肾功能不全患者，排除有严重心脏疾病的患者。

1.4治疗方法

1.4.1对照组对照组给予单纯肝动脉介入治疗法，使用seldinger技术对患者进行介入治疗，选取患者股动脉进行穿刺插管，将导管置入腹腔干，对患者的肝总动脉进行造影，采集影像资料并对其进行仔细分析，判断患者肿瘤的大小、数量、部位及癌细胞周围动脉供血情况。以上资料经明确后，对患者行CT引导下选择插管到肿瘤周围的供血动脉上予其灌注化疗，同时进行栓塞治疗。化疗药物：北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司生产的氟尿嘧啶脱氧核苷（国药准字：H20010760），日本 Kyowa Hakko Kirin Co.，Ltd.生产的注射用丝裂霉素（注册证号：H20100695）。栓塞物：超液化碘油+化疗药物混合后，调制为乳化剂栓塞。

1.4.2观察组观察组在对照组的基础上给予靶向治疗，由德国 Roche Pharma （Schweiz） Ltd.生产，F.Hoffmann-La Roche Ltd.公司分装的贝伐珠单抗注射液（注册证号：S20120068）15 mg/kg静脉滴注，每月两次；德国 Merck KGaA生产，德国默克公司分装的西妥昔单抗注射液（注册证号：S20110009）每周250 mg/m2；美国Amgen公司生产的维克替比注射液9 mg/kg。

1.5疗效判定标准[4]

患者行介入治疗3～4周内定时行CT复查，观察患者肿瘤的数量、大小、转移部位的情况，并与治疗前的CT结果相对比。采用WHO实体瘤疗效判定标准，CR：所有病灶完全消失；PR：肿瘤最大直径之和减少30%以上，同时维持时间达到4周；NC：肿瘤最大直径之和缩小不到30%，或增大不到20%；PD：肿瘤体积增加20%。总有效率=完全缓解+部分缓解。从患者第一次接受介入治疗为起点，对患者进行连续5年的随访，每年一次。

1.6观察指标

观察两组患者治疗后的临床疗效比较，比较患者在治疗后的第6个月、1年、2年、3年、5年生存期，治疗过程中出现的不良反应。

1.7统计学处理

数据的收集与处理均由我院数据处理中心专门人员进行，保证数据真实性与科学性。初步数据录入EXCEL（2003版）进行逻辑校对与分析，得出数据采用四方表格法进行统计学分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗后的临床疗效对比

对照组给予肝动脉介入治疗，观察组在对照组的基础上给予靶向治疗，经治疗后病情完全缓解的对照组3例，观察组8例；病情部分缓解的对照组19例，观察组25例；病情无变化的对照组9例，观察组7例；病情加重的对照组9例，观察组0例；对照组与观察组总有效率相比，差异有统计学意义（χ2=6.9520，P=0.0084）。见表2。

表2 两组患者的临床效果比较[n（%）]

2.2两组患者治疗后的生存期比较

对照组给予肝动脉介入治疗，观察组在对照组的基础上给予靶向治疗，经治疗6个月后对照组生存患者34例，观察组38例；1年后对照组生存患者22例，观察组28例；2年后对照组生存患者8例，观察组14例；3年后对照组生存患者3例，观察组7例；5年后对照组生存患者1例，观察组4例；观察组患者生存期相比对照组明显提高，见表3。

表3 两组患者治疗后的生存率比较[n（%）]

2.3两组患者治疗后发生的不良反应比较

所有患者均出现不同程度的恶心、呕吐、发热、腹痛、局部血肿的症状，经过对症治疗后病情恢复稳定，未出现严重不良反应。两组患者治疗后发生不良反应情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗后发生的不良反应比较[n（%）]

3讨论

结肠癌发生远处转移的部位主要集结在肝脏，相对其他部位肝脏的转移率高达50%[5]。其中一部分患者甚至在初次就诊时就已经发现癌细胞向肝脏转移，而大约30%[6]的患者在进行外科手术治疗时都无法发现隐匿性的肝转移。结肠癌发生肝转移的治疗方法通常以切除转移灶最为安全，经国内学者陈德雄、陈东升等[7]研究指出，发生肝脏转移的患者，行转移灶切除术后，患者5年的生存率可达37%～58%。但由于适合手术的患者有限，仅仅占到10%～20%，并且手术后约70%的患者癌细胞转移控制不良[8]。而对于无法使用手术的患者，传统方法为全身化疗，或是采取其他方式进行姑息性治疗，两者治疗效果均不明显，长期治疗对患者产生的毒副作用明显，给患者带来了巨大的痛苦，生活质量下降。

有报道指出[9]，对结肠癌肝转移患者采用肝动脉介入治疗的效果相比全身化疗，具有明显的优势，若合并全身化疗又比介入治疗的临床效果有所提高。肝动脉栓塞术是临床最常使用的介入治疗手段，是通过患者的血管造影结果，对肿瘤的供血动脉进行化疗及栓塞的治疗方法，不仅能阻断肿瘤的营养来源，同时还能发挥化疗药物的功效[10]。正常的肝脏组织有70%～75%[11]的血供来自门静脉，剩余的血供则来自肝动脉，而肝癌组织中的大部分血供由肝动脉提供。Mantke，R.等[12]研究发现，患者经TACE治疗后，肝癌组织中的癌细胞将会因为血供仅剩余10%而发生坏死，而血供减少35%～40%对正常的肝脏组织不会产生较大的影响。临床治疗同时也是利用了肝脏供血的特点，对肝动脉进行药物介入化疗时，能使肝脏的局部血药浓度相比全身高达100～400倍，癌变部位的药物浓度相比正常肝脏组织高达5～20倍[13]，不仅能够提高药物的生物有效率，同时还能减低毒副反应[14]。

本次研究采用了贝伐珠单抗、西妥昔单抗、维克替比对转移癌进行靶向治疗。Koshiyama A等[15]研究发现贝伐珠单抗对表皮生长因子的生长有明显的抑制作用，阻止肿瘤血管的生成；而西妥昔单抗主要是通过抑制细胞内信号的传导，控制癌细胞的增殖，促使其凋亡。联合治疗能有效降低肿瘤直径，同时阻断肿瘤内部的血流量。通过联合治疗不仅抑制了血管内皮细胞生长因子的表达，同时降低了肿瘤细胞的增殖，减缓了肿瘤的增长速度。本次研究结果表明，通过联合治疗能有效提高患者的治疗效果，提升患者的五年生存率，同时不良反应并未出现明显的增加，说明通过联合治疗结肠癌肝转移具有较好的临床效果。

综上所述，肝动脉介入联合靶向治疗相比单纯肝动脉介入治疗结肠转移癌能明显提高患者的临床疗效，同时延长患者的生存时间，没有明显的副反应发生，值得临床推广使用。

[参考文献]

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（收稿日期：2014-03-28）

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（收稿日期：2014-03-28）