固本定喘方干预支气管哮喘患者神经内分泌免疫网络失衡的临床研究*

邓 鸣 张炜宁

（广东省深圳市福田区中医院，广东 深圳 518034）

·研究报告·

固本定喘方干预支气管哮喘患者神经内分泌免疫网络失衡的临床研究*

邓 鸣 张炜宁

（广东省深圳市福田区中医院，广东 深圳 518034）

目的 观察固本定喘方干预支气管哮喘患者神经内分泌免疫网络失衡的疗效。方法 将60例支气管哮喘患者随机分为中药组、西药组、对照组各20例。中药组采用固本定喘方治疗，西药组采用舒利迭治疗，对照组不给予任何药物治疗，仅在发作时给予解痉药物治疗，3组疗程均为疗程30 d。结果 中药组、西药组在治疗后临床症状计分均比治疗前有显著改善（P<0.05）；中药组、西药组在治疗后各HPAA指标值均比治疗前有显著升高（P<0.05）；中药组、西药组在治疗后白介素-4指标值均比治疗前有显著降低，干扰素-γ指标值比治疗前有显著升高（P<0.05）。结论 固本定喘方能有效调节支气管哮喘患者神经内分泌免疫网络失衡，其疗效与西药组差别不大，而副作用则明显低于西药组。

固本定喘方 支气管哮喘 神经内分泌免疫网络 中医药疗法

支气管哮喘（哮喘）患病率在全球范围内有逐年增加的趋势［1］。目前新的研究表明，支气管哮喘是气道变应性炎症疾病［2］，其发生、发展和预后与神经内分泌免疫（NEI）网络密切相关，NEI网络的紊乱在哮喘的发病过程中发挥重要作用，对NEI网络紊乱的调节是纠正哮喘变应性炎症的重要环节［3］。固本定喘方是笔者应用临床多年并取得良好疗效的治疗支气管哮喘的复方中药制剂，经研究方中多药物能促进内源性糖皮质激素分泌或具有类皮质激素样作用，对哮喘患者的NEI网络特别是其枢纽HPAA的失衡有调节作用，本研究则是通过临床病例对照观察研究，系统地观测和评价固本定喘方治疗对哮喘患者NEI网络的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取福田区中医院呼吸科病房及门诊急诊2012年9月至2013年12月收治的支气管哮喘患者60例，诊断标准均符合2008年我国支气管哮喘防治指南标准。中医诊断标准参照《中医内科学》制定标准。纳入标准：（1）符合支气管哮喘中、西医诊断标准并处于慢性持续期。（2）年龄大于18岁的男性或女性。（3）患者知情同意。（4）预计对研究人员的观察和评价有良好的依从性。排除标准：（1）支气管哮喘急性发作期。（2）合并慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺纤维化等其他可引起喘息的肺部疾病。（3）不能配合肺功能检查的患者。（4）本研究前1个月内参加过其他临床试验，或目前正在参加者。（5）患有其他重要疾患如心血管、消化、肝、肾、神经系统、内分泌、恶性肿瘤、精神心理等，使研究者认为患者参加试验有风险，或可能影响试验的结果，或影响患者参加试验的能力。（6）妊娠、哺乳期或计划在试验期间怀孕的妇女。（7）研究者判断不适合入选的其他患者。

1.2 治疗方法 中药组服用固本定喘方，组方：黄芪30 g，山药30 g，淫羊藿20 g，女贞子15 g，蛤蚧15 g，法半夏10 g，桂枝10 g，当归10 g，地龙10 g，蝉蜕10 g，炙甘草5 g。药物采用浓缩制剂，1 g/mL。每次1.0 g/kg剂量口服，给药前稀释为100 mL，每日2次，早晚餐后服用。西药组给予舒利迭（沙美特罗替卡松粉吸入剂，葛兰素史克公司生产，规格50 μg/250 μg），局部吸入，每次1吸，早晚各1次。对照组不给予任何解痉平喘的药物，仅给予急性期对症处理。以上3组除感染明显者正规使用抗生素外，均不使用其他止咳平喘药物。3组疗程均为30 d。

1.3 观测指标 观察3组治疗前后症状、体征变化，主要症状和体征通过哮喘控制测试（ACT）表（国际哮喘联盟推荐）对患者症状和生活质量5个问题的评分进行综合判定。观察3组治疗后HPAA指标如血清促皮质素释放激素 （CRH）、血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质酮（CORT）情况，观察3组治疗后等变化，细胞因子指标血清白介素（IL）-4、干扰素（IFN）-γ水平变化以及安全性指标。哮喘控制测试表内容包括：过去4周哮喘发作的时间长度、气促时间长度及次数、哮喘症状程度、使用沙丁胺醇情况及自我对哮喘控制的评价。HPAA指标如血清CRH、血浆ACTH、CORT测定：取晨8时空腹的静脉血，3 mL分离血清血浆，-70℃冷冻保存，使用时避免反复冻融，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）测定含量。步骤按试剂盒说明进行操作。全部指标均于治疗前后各检测1次。细胞因子指标血清IL-4、IFN-γ测定：清晨空腹采取静脉血清晨空腹采取静脉血3 mL，3000 r/min离心10 min，分离血清，-70℃保存，采用ELISA法测定血清含量。试验严格按试剂盒说明操作。全部指标均于治疗前后各检测1次。安全性指标测定：常规测定各组心率、呼吸、血压及血常规、尿常规、肝、肾功能等，研究期间如实记录不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件。计量资料以（s）表示，并对数据采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组治疗前后ACT评分比较 见表1。结果示中药组、西药组在治疗后临床症状计分均比治疗前有显著改善（P<0.05），而对照组则与治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 各组治疗前后ACT评分变化比较（分，s）

表1 各组治疗前后ACT评分变化比较（分，s）

与本组治疗前比较，△P＜0.05。下同。

组别 n 治疗前 治疗后中药组 20 18±7 23±2△西药组 20 19±5 22±3△对照组 20 19±6 19±3

2.2 各组治疗后HPAA轴指标变化情况比较 见表2。结果示中药组、西药组在治疗后各指标值均比治疗前有显著升高（P<0.05），而对照组则与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 各组治疗前后CRH、血浆ACTH、CORT水平比较（s）

表2 各组治疗前后CRH、血浆ACTH、CORT水平比较（s）

组 别 n CRH（ng/L）ACTH（ng/L） CORT（μg/L）中药组 治疗前 18.6±7.7 38.3±16.5 139.5±35.3（n＝20） 治疗后 23.3±6.6△49.8±16.9△168.9±38.6△西药组 治疗前 19.4±5.6 38.5±14.8 137.6±37.4（n＝20） 治疗后 22.6±4.4△48.6±15.7△167.2±36.9△对照组 治疗前 19.3±6.9（n＝20） 治疗后 19.4±5.8 38.2±15.3 138.3±36.2 37.9±16.3 140.4±35.3

2.3 各组治疗后细胞因子指标变化比较 见表3。结果示中药组、西药组在治疗后IL-4指标值均比治疗前有显著降低，IFN-γ指标值比治疗前有显著升高 （P< 0.05），而对照组则与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 各组治疗后细胞因子指标变化比较（ng/L，s）

表3 各组治疗后细胞因子指标变化比较（ng/L，s）

组别 n IL-4IFN-γ中药组 治疗前 28.9±10.2 75.8±16.7（n＝20） 治疗后 18.3±9.6 96.4±17.2△西药组 治疗前 29.4±11.6 76.1±16.3（n＝20） 治疗后 17.6±9.4 96.7±16.8△对照组 治疗前 29.3±10.5（n＝20） 治疗后 29.4±10.8 75.3±15.9 75.4±16.1

2.4 安全性指标测定 治疗期间常规测定各组心率、呼吸、血压及血常规、尿常规、肝、肾功能等，西药组出现1例血压升高现象，2例产生恶心、腹胀不适等消化道反应，1例精神兴奋、失眠，对照组出现1例心率加快，中药组未发生不良反应及各指标异常。

3 讨 论

支气管哮喘是一种以气道高反应性和慢性气道炎症为特征的变态反应性疾病［4］。哮喘的病因和发病机制十分复杂，其发生、发展和预后与NEI网络密切相关，NEI网络是一种多维立体网络调控机构，是神经、内分泌、免疫“三大信息传递系统”通过信息（细胞因子、激素、化学递质等）联系调节着各器官、系统的功能，从而达到整体功能的协调统一，即所谓整合调节［5］。NEI网络中的枢纽部分是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPAA），也是目前与哮喘等应激有关的研究较多的一个环路［6］。支气管哮喘发病机制是个复杂的过程，由多种细胞和在NEI网络中免疫刺激产生的大量细胞因子参与，活化的Th1、Th2细胞分泌的细胞因子（IL-4、IFN-γ等），可以直接激活多种炎症细胞，使之在气道浸润和聚集，这些细胞因子除了参与致炎外，也可激活HPAA，而合成和分泌的糖皮质激素（GC），因为内源性GC起着重要的抗炎、抗氧化、调节Th1/Th2平衡的作用，使促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质酮（CORT）分泌增加，进而对免疫性炎症产生抑制作用，细胞和炎性因子与HPAA相互作用导致NEI网络失衡是哮喘发病的重要分子生物学基础，对NEI网络紊乱的调节是纠正哮喘变应性炎症的重要环节。哮喘患者在接触变应原哮喘初发期糖皮质激素分泌增多，但反复发作的哮喘患者HPAA功能低下，对应激反应能力下降，而皮质激素分泌功能低下使哮喘发作严重程度增加，患者更加依赖外源性糖皮质激素，反复发作形成恶性循环。在哮喘治疗中，由于哮喘的炎症本质，外源性糖皮质激素作为抗炎首选药物被大量应用于该病的治疗。长期全身用药，即使是长期吸入大剂量糖皮质激素，也会对哮喘患者HPAA起到明显的抑制作用。因此，寻找能促进内源性糖皮质激素分泌或具有类皮质激素样作用的药物具有重要意义。

哮病的病机为本虚标实，本虚即脾肾二脏不足，标实即痰瘀阻肺。固本定喘汤组方为黄芪、山药、淫羊藿、女贞子、蛤蚧、法半夏、地龙、蝉蜕等，方中黄芪、山药补益脾肾先后天之本为君药，淫羊藿、女贞子、蛤蚧补肾助阳、纳气定喘为臣药，法半夏燥湿化痰、桂枝助阳通脉、当归活血祛瘀，地龙、蝉蜕解痉平喘共为佐药。全方选药细腻，面面俱到，配伍严谨，温补中兼祛痰瘀之品，散中有收，开中有合，内以温肾固本，使“正气内存，邪不可干”，外使痰瘀去，宣降复，则诸症自平矣。现代药理研究证实方中黄芪能提高血浆皮质醇含量，增强肾上腺皮质的功能，可通过内源性GC发挥协同作用，并减少外源性GC的应用所引起的不良反应；淫羊藿可保护外源性GC对HPAA形态与功能的抑制。对NEI网络调节起重要的作用［7］；补阴药女贞子煎液可促使ACTH的合成与释放来影响肾上腺皮质束状带细胞合成与分泌GC［8］。淫羊藿药理成分为淫羊藿总黄酮、淫羊藿多糖及淫羊藿苷等。现代药理研究显示该药有雄性激素样作用，有镇咳平喘抗菌的作用等，其提取物淫羊藿总黄酮［9］能上调老年大鼠神经递质受体的表达，并通过NEI网络的下行通路激活神经内分泌和免疫系统。

本研究采用固本定喘方治疗支气管哮喘疾病，并与常规西药解痉平喘药、激素进行对照，结果显示中药组在改善临床症状方面与西药组相近，与对照组比较则有显著改善，在改善哮喘患者血清下丘脑CRH、血浆ACTH、CORT、IL-4、IFN-γ的水平方面，中药组与西药组比较无明显差异，与对照组比较则有显著改善，而在治疗期间西药组和对照组均有不良反应发生，而中药组未发生不良反应及各指标异常。

综上所述固本定喘方在临床应用中取得较好的疗效，方中多药物能促进内源性糖皮质激素分泌或具有类皮质激素样作用，对哮喘患者的NEI网络特别是其枢纽HPAA的失衡有调节作用，进而通过IL-4、IFN-γ的水平调节Th1/Th2平衡，能降低发病率、死亡率，提高患者的生存质量，减轻社会和患者的经济负担，具有一定的社会效益和经济效益，为支气管哮喘患者的有效防治提供了又一新方法。

［1］ 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案）［J］.中华哮喘杂志：电子版，2008，2（1）：3-13.

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Cl inical Research of Gubendingchuan Decoction Intervening NEI Net Unbalance of Patients With BronchialAsthma

DENG Ming，ZHANG Weining. FutianTCM Hospital，ShenzhenCity，Guangdong Province，Guangdong，Shenzhen 518034，China

Objective：To observe the curative effects of Gubendingchuan Decoction intervening NEI net unbalance of patients with bronchial asthma.Methods：60 patients with bronchial asthma were divided randomly into 3 groups，such as the TCM group with Gubendingchuan Decoction，the western medicine group with seretide and the control group with no medicine therapy.The treatment course was lasted for 30 days.Results：There were obvious differences before and after treatment in these groups（P<0.05）.In the TCM group and the western medicine group，the HPAA indicators and the IFN-γ were increased，but the IL-4 were decreased after treatment（P<0.05）. Conclusion：Gubendingchuan Decoction can effectively adjust NEI net unbalance of patients with bronchial asthma.There is no difference between the TCM group and the western medicine group.But its side effect is obviously lower than it in the western medicine group.

Gubendingchuan Decoction，Bronchial asthma；NEI net；Traditional medical therapy

R562.2+5

A

1004-745X（2014）11-2014-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.11.020

2014-07-21）

广东省深圳市科技计划项目（201303169）