一例转移性直乙交界癌患者治疗的反思

冯青阳 许剑民

一、病例简介

患者女性，30岁，2012年5月因“便秘伴大便少量带血4月余”入我院。患者既往体健；否认高血压、糖尿病、心脏病等慢性病史；否认肝炎、结核等传染病史；否认家族性遗传病史。患者已婚，育有1子。查体：体力状况评分(Zubrod-ECOG-WHO,5分法)0分；全身各浅表淋巴结未及肿大；心肺检查无异常；腹软，全腹无压痛、反跳痛，未触及肿块；肝脾肋下未触及；无移动性浊音；直肠指检未及明显异常。

患者入院后查肠镜示：距肛缘13 cm见一紫红色肿块，表面凹凸不平，质脆易出血，约占肠腔全周1/2，伴肠腔部分狭窄，肠镜尚能通过。活检病理示：腺癌，分化Ⅲ级。PET/CT检查示：直肠乙状结肠交界处肠壁明显增厚伴糖代谢异常增高，结合病史恶性可能性大；病变肠周多发淋巴结转移；肝右叶巨大转移；病变肠道与左侧附件分界欠清，左侧附件区见约42.4×36.1 mm囊实性占位，糖代谢轻度增高，局部侵犯不除外。查增强CT及MRI检查示：乙状结肠直肠交界区恶性肿瘤侵犯周围脂肪间隙，伴周围淋巴结肿大；肝脏较大转移灶(图1)。胸部CT检查未见明显异常。

患者参加多学科团队(multidisciplinary team,MDT)会议讨论：直肠乙状结肠交界癌伴肝转移诊断明确cT4NxM1，IV期。原发灶累及周围组织，可以切除；肝转移灶体积较大，手术风险大，为潜在可切除；考虑患者一般情况尚可，无梗阻症状，仅少量便血，建议暂不手术，行转化治疗。

二、治疗过程

患者以肠镜标本行基因检测，提示K-ras基因为野生型，BRAF基因V600E野生型。2012年06月至2012年08月患者行FOLFIRI联合西妥昔单抗(爱必妥)方案治疗4周期(伊立替康180 mg/m2持续静脉滴注1 d；亚叶酸钙400 mg/m2持续静脉滴注1 d；氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注1 d，随后1200 mg/m2/d×2 d持续静脉滴注；爱必妥400 mg/m2静脉滴注1 d，250 mg/m2静脉滴注8 d；每2周重复)。治疗1周期后，患者便秘症状即显著改善。治疗4周期后患者于2012年08月接受评估，行上腹部及盆腔MRI检查提示：肠原发灶较前显著缩小，仍与左侧附件区分界不清；肝转移灶较前显著缩小(图2)。病情总体评估PR(RECIST评估标准，以下皆同)。MDT讨论后考虑患者病情较前显著好转，已获得根治性手术机会，建议患者行肠原发病灶、子宫附件及肝转移灶同期切除。但患者拒绝手术，并于2012年09月起暂停FOLFIRI联合爱必妥治疗，转入外院行中医治疗。

2013年01月患者出现腹痛腹胀，排便不畅，伴恶心，发热，体温最高为39.8℃。患者于我院急诊就诊，查体腹部膨隆，中下腹轻压痛，未及明显反跳痛，听诊肠鸣音稍亢进；查血常规白细胞为17.68×109/L，中性粒细胞占88.4%；查腹部立卧位平片未见明显气液平面。结合患者既往病史，诊断为肿瘤导致不完全肠梗阻。考虑患者症状尚能忍受，予禁食，胃肠减压，抗炎补液，对症支持治疗，后症状好转。2013年01月患者复查上腹部及盆腔MRI提示：原发灶及肝转移灶较2012年08月相比稍进展(图3)，但MDT评估后认为患者仍然存在根治性手术机会，建议患者分期手术，先行原发灶切除，解除梗阻，再考虑后续肝转移灶治疗。

患者于2013年01月行剖腹探查、Dixon术联合全子宫双附件切除术。术中探查：腹腔内大量腹水；腹腔、大网膜等未见转移结节；肝脏右叶可及转移灶；直肠乙状结肠交界处可触及直径8 cm肿块，侵犯浆膜和周围组织，侵犯左侧卵巢，形成直径10 cm左右脓肿，周围有大网膜覆盖，吸出脓液800 ml。术后病理：(直肠)溃疡型腺癌，分化II-III级，累及肠壁全层及周围纤维脂肪组织，伴癌结节形成及部分区域大量中性粒细胞浸润，脓肿形成。两切缘阴性。检出淋巴结(4/33)。(全子宫及双侧附件)子宫及右侧附件未见特殊病变；左侧附件缺如，代之以癌性结节及脓肿形成，考虑为腺癌组织浸润破坏左侧附件。病理分期为pT4N2M1。

2013年02月07日患者继续应用FOLFIRI+爱必妥方案治疗2周期。至2013年03月10日再次MDT评估，行MRI检查提示：肝转移灶较2013年01月略增大，可疑腹膜后淋巴结转移及肾包膜累及(图4)。考虑患者当前肝转移灶仍有手术机会，建议患者行肝转移灶手术切除。

2013年3月14日行“肝右后叶切除术”。术中探查：盆腔脏器粘连，无法探查明确；肝门淋巴结无肿大，门静脉主干无癌栓；肿瘤位于肝右叶VI、VII段，直径约6.5 cm，向下紧邻右肾。术后病理：(肝右叶)腺癌，分化II-III级，伴坏死，结合病史，符合直肠腺癌肝转移。

注：a图中可见患者第二肝门处占位；b图中可见患者肝右叶占位

患者术后接受MDT评估，已得到根治性手术，盆腔未见复发，肝脏无肿瘤残余；但考虑患者复发概率极高，需继续辅助化疗，并联合靶向治疗。患者肝转移术前化疗2周期后肿瘤略有增大，术后病理提示坏死范围较小，考虑原方案耐药，建议更改为mFOLFOX6方案。

2013年03月29日患者应用FOLFOX联合爱必妥治疗3周期(奥沙利铂85 mg/m2持续静脉滴注1 d；亚叶酸钙400 mg/m2持续静脉滴注1 d；氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注1 d，随后1200 mg/m2/d×2d持续静脉滴注；爱必妥400 mg/m2静脉滴注1 d，250 mg/m2静脉滴注8 d；每2周重复)。2013年05月13日评估疗效，上腹部MRI检查提示：肝内第二肝门及肝右前叶见多个结节状异常信号(6枚以上)，直径1.4～2.3 cm，考虑为新发转移；腹膜后淋巴结转移(图5)。MDT建议患者行经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)，并更换为3线治疗方案。患者未接受MDT治疗建议，自主离院，回当地行姑息性治疗。该患于2013年11月25日死亡，死因为严重黄疸，多脏器功能衰竭。

三、讨论

患者初诊即发现直肠乙状结肠交界处癌，累及左侧卵巢，伴同时性肝转移，无肝外转移。考虑到患者肝转移灶体积较大，当下不考虑切除。但ESMO结直肠癌诊疗指南(2012版)[1]指出，转移灶的潜在可切除性不受转移灶数量、大小和两叶分布等因素的影响；且患者PS评分0分，体力情况良好，并有积极治疗的意愿；因而该患者应归于ESMO分组中的1组，即潜在可切除组。对于这类患者，应当给予积极的转化治疗，包括化疗、靶向治疗、局部治疗等，在短期内最大限度地缩小肝转移灶，以期获得根治性切除的手术机会。Adam等[2]的研究也显示，在接受转化性化疗联合靶向治疗以后，约有67%的患者能够获得根治性手术的机会，且这种根治性手术的预后并不亚于初始可切除的肠癌肝转移患者。

对于以转化性治疗为目标的患者，在治疗方案的选择上，应当在机体能够耐受的范围内尽量选择高效的方案。在化疗方面，相比FOLFOX、FOLFIRI等两药联合方案，联合三个细胞毒性药物的FOLFOXIRI(5-Fu+CF+奥沙利铂+伊立替康)方案可以最大程度地提高治疗反应率，但会显著增加腹泻等不良反应的发生率，降低患者的耐受性；另外，FOLFOXIRI方案在提高远期PFS和OS方面的作用也并不显著[3]。在靶向治疗方面，该患者基因检测KRAS，BRAF均为野生型，抗EGFR和抗VEGF治疗均适用。然而近期的大宗临床试验显示，贝伐单抗在转化性治疗方面效果不佳，在治疗反应率方面没有显著获益[4-5]。因此对于KRAS基因野生型的患者，转化性治疗首选西妥昔单抗。但是在西妥昔单抗和化疗方案的搭配方面，目前的意见尚不一致：NCCN指南认为，FOLFOX方案联合西妥昔单抗的疗效存在疑问，不推荐作为一线治疗方案；ESMO指南却将FOLFOX联合西妥昔单抗作为转化治疗的最佳推荐方案之一(推荐等级+++)。为了追求最大疗效，也为了避免可能的矛盾，我们选择了另一种主流化疗方案FOLFIRI方案与西妥昔单抗联合应用。这一治疗计划也同时得到NCCN指南和ESMO指南的高度推荐。后续的治疗也显示，FOLFIRI联合西妥昔单抗在该患者的一线转化治疗中确实取得了良好的效果，为患者争取到了根治性手术的机会。

四、专家点评

该患者接受了4个周期的转化治疗后，肝转移灶和原发灶均显著缩小，影像学评估提示具备根治性手术的条件。从转化性治疗的角度上看，前期的诱导治疗无疑是成功的。然而该患者最终未能获得长期生存，我认为，主要原因在于没有把握住最佳的根治性手术时机。我们应当意识到，尽管一线转化性治疗可能取得良好的效果，单纯药物治疗目前无法治愈转移性结直肠癌。随着治疗周期的延长，化疗及靶向治疗的疗效必然会达到瓶颈，进而出现耐药，直至肿瘤进展。这是由肿瘤内部异质性和药物诱导突变所决定的[6-7]。

图2 直乙交界癌患者2012年8月肝脏MRI检查图像；图3 直乙交界癌患者2013年1月肝脏MRI检查图像；图4 直乙交界癌患者2013年3月肝脏MRI检查图像；图5 直乙交界癌患者2013年5月肝脏MRI检查图像

然而，在转化性治疗的过程中，转移灶缩小到何种程度最适合手术，目前尚无临床试验证据。肿瘤外科专家肝转移管理小组(expert group on oncosurgery management of liver metastases，EGOSLIM)讨论共识[8]认为，对于接受转化性治疗的患者，应当每2个月进行疗效评估，一旦发现具备手术条件，尽快进行手术。对于本患者，根据这一共识，我们在治疗开始2个月(4个周期)后开展了MDT会议进行疗效评估，发现患者病情显著缓解，具备手术条件。但患者考虑之前的治疗疗效显著，要求继续药物治疗，拒绝手术，并转入外院，从而失去了最佳根治性手术的机会。这与之后的肝转移灶复发可能存在着一定的联系。可见，及时、尽早手术对于延长患者生存是十分重要的。早期肿瘤退缩(early tumor shrinkage,ETS)这一新概念对于转化治疗效果的判断也有一定的帮助。目前ETS主要定义为治疗6至8周时肿瘤最大直径缩小超过20%。据此标准该患者一线治疗2个月(4个周期)后MDT评估即出现ETS。研究显示，出现ETS的患者，其最终治疗反应率、无病生存、总生存均显著优于无ETS的患者[9-10]，提示ETS作为一项短期指标，可以用于预测转化治疗的效果，并判断手术时机。而对于出现ETS的患者，应当以治愈为目标进行最为积极的治疗。

多学科团队(multidisciplinary team,MDT)作为一种新型诊疗模式在结直肠癌肝转移的诊疗中起到了重要作用。Lordan等[11]研究显示，MDT可以显著提高结直肠癌肝转移患者的5年生存率，英国也已将MDT写入国家健康服务计划(The National Health Service,NHS)[12]。可见，MDT已得到了广泛的认同与应用。本病例中，患者从入院开始，全程接受中山医院结直肠癌肝转移MDT的诊疗，所有影像学资料及诊疗计划均经过MDT会议判断和讨论，是MDT规范化、个体化治疗的典范。然而对于本病例，MDT工作也存在着不足。在诊疗过程中，我院MDT注重了循证医学与个体化诊疗，却一定程度上放松了与患者的沟通和宣教，未能使患者充分了解转移性结直肠癌的诊疗关键。患者对于把握手术时机的必要性缺乏认识，因而一再拒绝手术，并一度放弃规范化治疗，导致了不良的预后。这也提示，在注重医疗技术的同时，MDT也应当充分重视对于患者和家属的人文关怀，积极与患者沟通，使患者了解治疗的意义与必要性，从而使患者积极配合治疗，改善患者的依从性。(点评专家：上海复旦大学附属中山医院 许剑民教授)

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