多学科协作治疗T4N1cM1期结肠癌一例

林奇 叶青海 余一祎 侯英勇 王健 周波 陈漪 饶圣祥 丁建勇 任黎 韦烨 许剑民

一、病例介绍

女性患者，55岁。主诉：因“体检发现肝多发占位1周”于2011年10月至我院就诊。该患者既往体健，否认肝炎、高血压及心脏病等慢性病史，否认家族性遗传病史。婚育史：已婚，育1子。体检：PS评分0分，浅表淋巴结无肿大，腹部查体未发现明显阳性体征。辅助检查：血常规、肝肾功能无明显异常，乙肝表面抗原阴(-)，肿瘤标志物：CEA为781.4 ng/ml，AFP为1.5 ng/ml，CA19-9为287 ng/ml。腹部CT、MRI和PET/CT检查示：结肠局部肠壁增厚，肠周多发性小淋巴结，肝内多发性低密度灶。结肠镜检查示：距肛缘35 cm处占位，肿物占肠腔一周，内镜不能通过，活检病理示：腺癌。基因检测为K-ras和B-raf基因均为野生型。入院诊断：乙状结肠腺癌伴肝转移(cT3NxM1期)

二、治疗经过

2011年10月经我院结直肠癌门诊MDT讨论结果：患者诊断为乙状结肠癌伴肝脏转移，原发灶有梗阻，肝内多发转移，其中1枚巨大融合(图1)，为潜在可切除。建议先行原发灶手术切除，后行化疗加靶向治疗。实际治疗：2011年10月25日在全麻下行机器人辅助乙状结肠癌Dixon术，术中探查：肝脏右叶有三枚转移结节，直径分别约10 cm、3 cm和3 cm，左叶扪及2枚转移结节，直径均约3 cm；乙状结肠上段可见一肿块，直径约6cm，占肠腔1周，累及全层及左侧腹壁。手术过程顺利，术后病理为乙状结肠溃疡型腺癌，分化II-III级，侵及全层及周围脂肪组织，脉管内见癌栓，切缘阴性，检出淋巴结(0/6)，另见4枚癌结节。病理分期为pT4N1cM1。患者于2011年11月至2012年1月接受4个疗程FOLFOX加爱必妥治疗(爱必妥500 mg/m2,5-氟尿嘧啶3200 mg/m2，亚叶酸钙400 mg/m2和奥沙利铂85 mg/m2，q/2w)，患者化疗过程顺利。复查CEA值明显下降，复查MRI示：肝脏转移灶较前明显缩小(图2)。

图1 结肠癌患者2011年10月肝脏MRI检查图像；图2 结肠癌患者2012年1月肝脏MRI检查图像

2012年1月MDT讨论结果：疗效评价为部分缓解(partial response,PR)，建议行肝转移灶切除术，术后继续原方案化疗。患者于2012年1月在全麻下行复杂肝癌切除术(肝左右叶部分切除术)。术中探查：腹腔粘连，肝门淋巴结无肿大，门静脉主干无栓子，肝脏无硬化，见肿瘤5枚，分别位于肝左内叶、左外叶III段，右叶VII、VIII段，直径约1.5～5.5 cm，术中B超证实肿瘤位置。术后病理：腺癌，根据病史符合肠癌肝转移。该患术后完成8疗程原方案化疗，现以口服希罗达维持治疗，在此期间复查无异常。

2013年6月复查发现CEA值明显升高(图3)，腹部MRI、CT示：结肠MT肝转移术后，肝尾叶新发转移灶。2013年6月MDT讨论：肝尾状叶新发转移灶1枚，建议行转移灶手术切除。患者于2013年6月在全麻下行肝尾状叶切除加肝门淋巴结切除术，术中探查：肝门有一枚1.5 cm×1 cm肿大淋巴结，门静脉主干无栓子，肝脏无硬化；肿瘤位于肝尾状叶I段，大小约1.5 cm×1.3 cm×1 cm，边界清，无包膜。术后病理为(肝尾状叶)腺癌，II级，结合病史，符合肠癌肝转移，周围肝组织未见结节性肝硬化；送检肝门部淋巴结1枚，见癌转移(1/1)。术后2013年7月至2014年1月，FOLFIRI联合爱必妥化疗12疗程(爱必妥500 mg/m2,5-氟尿嘧啶3200 mg/m2，亚叶酸钙400 mg/m2和伊立替康180 mg/m2，q/2 w)。2014年1月至今，5-FU加CF加爱必妥q/2w维持治疗，定期复查未见复发转移。

图3 治疗过程中CEA值变化曲线图

三、讨论

患者初始诊断为乙状结肠癌伴同时性肝转移，根据患者病情，对照2013年NCCN(美国国家综合癌症网)指南和2012年ESMO(欧洲肿瘤学会)指南，患者属于第一类，即潜在可切除。考虑患者有肠道梗阻，先行乙状结肠癌切除术。总体治疗原则为切除原发灶后，积极进行转化性全身治疗，增加肝脏R0切除的机会。一旦确立转化性化疗的原则，在化疗方案的选择上，即在身体情况耐受的前题下尽量选择高效的(具有高缓解率)方案，目前比较理想的是标准化疗联合靶向治疗。我们的一项随机前瞻性研究表明：针对绝大部分(占80%)最初肝转移不可切除的结肠、乙状结肠癌肝转移患者，采用标准化疗联合西妥昔单抗(抗表皮生长因子单克隆抗体)可以提高肝转移灶转化R0切除率和延长无瘤生存期及总生存期[1]。CRYSTAL[2]和OPUS[3]实验的资料也表明，在化疗基础上联合西妥昔单抗，能显著提高治疗的缓解率，从而使得转化率提高两倍以上，对仅有肝转移的患者，疗效尤其显著。因此，本例患者选用了FOLFOX联合爱必妥的转化化疗方案，结果表明经过4个周期的治疗，患者转移灶获得PR，最终获得R0切除。

四、专家点评

1.按照指南规范治疗[4]：2013年NCCN结肠癌指南规定：患者联合化疗时间一般为2～3个月，转化治疗成功后必须抓住手术时机，过多周期治疗不仅会导致耐药，也会加重肝损伤。而本例患者在完成4个周期治疗后，病情获得PR，抓住手术时机，争取R0切除。对于肝脏再发转移病例，能手术切除的首选手术切除。

2.微创手术切除IV期肠癌：微创手术和开腹手术相比，能减少术后疼痛、促进早期康复和缩短住院天数。目前研究表明，微创手术还可能为好的预后的积极影响因素，早期术后恢复可以早期接受辅助治疗，很好的接受再次手术以及保护机体的免疫功能[5～6]。同时微创手术能减少腹腔粘连，为再次手术创造条件。

3.MDT会诊是成功治疗的关键保障[7]:本病例的整个治疗过程中，MDT起到了最关键和最重要的作用，也在个体化病例的身上看到了NCCN倡导的MDT治疗模式带来的好处。中山医院于2005年率先在国内建立结直肠癌肝转移多学科诊疗团队(MDT)和MDT门诊。2000～2010年共收治1613例肝转移患者，总体5年生存率23%，中位生存期23.1个月[8]。尤其2005年成立MDT团队以来，总体肝转移患者5年生存率由建立前的13%提高到现在的31%，中位生存期由17.8个月延长至27.7个月。针对初诊肝转移仅10～15%可切除的特点，在国内首先开展了化疗、分子靶向加介入化疗、射频治疗等综合治疗无法切除的肝转移患者，2005～2010年共452例同时性肝转移患者接受了综合治疗，肝转移灶缩小后获得切除的患者69例(15.3%)，肝转移灶切除术后5年生存率可达35.6%，达国际先进水平。总之，本例患者的诊治经验和治疗原则对临床工作具有很好的指导意义，值得推广。(点评专家：复旦大学附属中山医院 许剑民教授)

[1] Ye Le-Chi,Liu Tian-Shu,Ren Li,et al.Randomized Controlled Trial of Cetuximab Plus Chemotherapy for Patients With KRAS Wild-Type Unresectable Colorectal Liver-Limited Metastases.J Clin Oncol,31(16):1931-1938.

[2] Bokemeyer C,Bondarenko I,Hartmann JT,et al.Efficacyaccording to biomarkerstatus of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer:the OPUS study.Ann Oncol,2011,22(7):1535-1546.

[3] Van Cutsem E,Bajetta E,Valle J,et al.Cetuximab Plus Irinotecan,Fluorouracil,and Leucovorin.AsFirst-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer:Updated Analysis of Overall Survival According to Tumor KRAS and BRAF Mutation Status.J Clin Oncol,2011,29(15):2011-2019.

[4] Xu J,Qin X,Wang J,et al.Chinese guidelines for the diagnosis and comprehensive treatment of hepatic metastasis of colorectal cancer.J Cancer Res Clin Oncol,2011,137(9):1379-1396.

[5] Buell JF,Thomas MT,Rudich S,et al.McMasters KM(2008)Experience with more than 500 minimally invasive hepatic procedures.Ann Surg,248(3):475-486.

[6] Simillis C,Constantinides VA,Tekkis PP,et al.Laparoscopic versus open hepatic resections for benign and malignant neoplasms-a meta-analysis.Surgery.2007,41(2):203-211.

[7] 秦新裕，许剑民.结直肠癌肝转移的早期诊断和综合治疗.北京：人民卫生出版社，2010.

[8] Dexiang Z,Li R,Ye W,et al.Outcome of patients with colorectal liver metastasis:analysis of 1,613 consecutive cases.Ann Surg Oncol,2012,19(9):2860-2868.