地高辛血清浓度的相关影响因素分析

白万军 赫立恩 马银玲 张玥 安静 董占军

·药物研究·

地高辛血清浓度的相关影响因素分析

白万军 赫立恩 马银玲 张玥 安静 董占军

目的通过对地高辛血清浓度的监测结果进行分析，研究临床影响地高辛血清浓度的相关因素，为临床合理用药提供参考依据。方法收集80例进行地高辛血清浓度监测的病历资料。采用统计学方法将地高辛血清浓度与多种因素进行相关性分析及多元线性回归分析。结果地高辛血清浓度在0.5～2.0 ng/ml的患者比例为51.25%，其中中毒反应发生率为29.27%，>2.0 ng/ml占48.75%，中毒反应发生率高达74.36%。在发生中毒反应的病例中，以冠心病36.58%，风湿性心脏病21.95%，及扩张型心肌病14.63%为易发生中毒反应的基础疾病。地高辛总量、肌酐、螺内酯与地高辛血清浓度呈正相关(r值分别为0.256、0.317、0.261，P<0.05)，体重与地高率浓度呈负相关(r=-0.285，P<0.05)。结论地高辛血清浓度高出参考范围易导致中毒反应发生，其中冠心病、风湿性心脏病及扩张型心肌病为疾病的主要类型；地高辛总量、肌酐、体重、螺内酯能显著影响地高辛血清浓度。临床医师或药师在治疗过程中应考虑这些相关因素对地高辛血清浓度的影响，从而提高临床治疗效果，降低中毒反应的发生。

地高辛；血清浓度；治疗药物监测；影响因素；相关性

地高辛属于洋地黄类强心苷，是美国食品和药品管理局批准用于慢性心力衰竭治疗的洋地黄类制剂中惟一的药物，国内广泛用于心衰以及某些类型的心律失常等心脏疾病的一线治疗[1]。然而地高辛临床治疗指数低、有效治疗范围窄[2]，一般有效浓度范围仅为0.50～2.00 ng/ml[3]。由于地高辛药动学和药效学参数个体差异大，易受多种影响因素的干扰[4]，造成地高辛血清浓度波动幅度过大，易发生治疗不足或洋地黄中毒等不良反应。通过对地高辛血清浓度影响因素进行分析研究，筛选出相关干扰因素进行合理调整，可以避免地高辛过量中毒和保持有效浓度，提高治疗效果。本文通过收集我院2012年地高辛血清浓度监测的患者病历资料80例，其中男39例，女41例；年龄26～93岁，平均年龄(68±15)岁；体重40～84 kg，平均体重(63±9)kg；基础疾病有冠心病，风湿性心脏病，扩张型心肌病、先心病、心律失常等；合并疾病包括脑梗死、高血压、糖尿病等。通过分析人口学，疾病，给药总量、生化指标、联合用药、中毒反应等多种因素与地高辛血清浓度的关系，研究显著相关影响因素，为临床合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2012年1月至2012年12月在我院进行地高辛血清浓度监测的住院患者80例，其中男39例，女41例；年龄26～93岁，平均年龄(68±15)岁；体重40～84 kg，平均(63±9)kg。基础疾病有冠心病，风湿性心脏病、扩张型心肌病、先心病、心律失常等。合并疾病包括脑梗死、高血压、糖尿病等，要求连续服药期间的监测结果，排除停用地高辛后的复测结果。收集患者的性别、年龄、体重，科室、主要诊断，地高辛给药总量、ALT、AST、血钾、肌酐、尿素，中毒反应包括除外其他原因的症状(恶心、呕吐、视力模糊等)和心律失常。联合用药包括其他洋地黄类、利尿剂、胺碘酮、ACEI、促胃动力药、激素及中药。地高辛和联合药物均采用给药总量作为评价参数，即患者入院后从开始给予地高辛至进行地高辛血清浓度测定这段时间的各个给药总剂量。

1.2 监测方法 采用微粒子酶免疫法测定地高辛血清浓度，仪器：Abbott AxSYM SYSTEM 全自动免疫分析仪，美国雅培公司生产。试剂：Abbott 原装配套试剂。标准曲线校正、室内质控和室间质评均符合要求。

1.3 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，以地高辛血清浓度为因变量，各影响因素为自变量，进行相关检验，最后按照逐步回归法进行多元线性回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 地高辛血清浓度分布与中毒反应 地高辛血清浓度范围为0.72～7.50 ng/ml，平均浓度为(2.3±1.4)ng/ml，在临床参考范围0.5～2.0 ng/ml的有41例，占51.25%，其中中毒反应12例发生率为29.27%(12/41)，>2.0 ng/ml有39例，占48.75%，中毒反应29例发生率高达74.36%。在发生中毒反应的41例中，以冠心病36.58%(15/41)，风湿性心脏病21.95%(9/41)，及扩张型心肌病14.63%(6/41)为易发生中毒反应的基础疾病。

2.2 相关分析 中毒反应表示为临床症状、心律失常分别计为1，既有临床症状又有心律失常计为2，没有中毒反应表示为0，结果显示二者呈正相关(r=0.551，P<0.01)。将地高辛血清浓度与患者年龄、体重、地高辛给药总量、ALT、AST、血钾、肌酐、尿素、西地兰、呋塞米、氢氯噻嗪、布美他尼、托拉塞米、螺内酯、胺碘酮、培哚普利、卡托普利、多潘立酮、甲泼尼龙、参麦、丹参多酚酸盐进行相关性分析，并对相关系数进行假设检验。结果显示，与地高辛血清浓度有显著相关性的影响因素有体重、地高辛总量、肌酐、尿素、呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯7个因素(P<0.01)。见表1。

表1 各影响因素与地高辛血清浓度相关检验结果

影响因素尿素西地兰呋塞米氢氯噻嗪布美他尼托拉塞米螺内酯相关系数0.2720.1690.3360.2560.1960.1620.506P值0.0150.1350.0020.0220.0820.1520.000

影响因素胺碘酮培哚普利卡托普利多潘立酮甲泼尼龙参麦丹参多酚酸盐相关系数0.0450.006-0.0940.199-0.0990.157-0.010P值0.6900.9560.4100.0770.3860.1650.932

2.3 多元线性回归分析 通过逐步引入法进行变量筛选，引用判别标准为P<0.05，剔除判别标准为P>0.10，先后建立4个模型：模型1只引入自变量地高辛总量；模型2引入自变量地高辛总量和肌酐；模型3引入自变量地高辛总量、肌酐和体重；模型4引入自变量地高辛总量、肌酐、体重和螺内酯。方差分析表对每引入1个变量时均进行分析，引入地高辛总量、肌酐、体重和螺内酯4个自变量时，F检验差异有统计学意义(P<0.01)，剔除变量为呋塞米、氢氯噻嗪和尿素。说明地高辛血清浓度与地高辛总量、肌酐、螺内酯呈正相关(P<0.05)，与体重呈负相关(P<0.05)。见表2、3。

表2 地高辛血清浓度与地高辛总量、肌酐、体重和螺内酯方差分析结果

3 讨论

3.1 地高辛血清浓度与中毒反应 地高辛血清浓度与中毒反应呈显著的正相关性，随着地高辛血清浓度的升高，中毒反应率也明显增加。临床地高辛治疗范围有细微区别，《临床药理学》确定地高辛血清治疗浓度范围为0.8～2.0 ng/ml[5]，而《中华人民共和国药典·临床用药须知》2005年版[3]、2010年版[6]均为0.5～2.0 ng/ml。当地高辛浓度大于2.0ng/ml时，中毒反应发生率高达74.36%。然而在0.5～2.0 ng/ml范围内并不意味着地高辛不会发生中毒反应，本研究表明在此范围内地高辛中毒反应发生率为29.27%，这与患者的基础疾病、个体差异等诸多影响因素密切相关，本研究发现冠心病、风湿性心脏病、扩张型心肌病为中毒反应发生的高发基础疾病。当心肌受损时，不仅使地高辛药动学发生改变，而且对地高辛的分布、消除也会产生影响。这时心肌处于缺氧、缺血、炎症等情况下，通常会增加心肌自律性，对地高辛的敏感性增加，极易发生中毒。

表3 地高辛血清浓度影响因素的多元回归分析结果

3.2 地高辛血清浓度的相关影响因素

3.2.1 地高辛给药总量：临床地高辛的给药剂量一般为0.125 mg/d或0.25 mg/d，由于地高辛体内平均半衰期(t1/2)为36～48 h[7]，长期应用会在体内形成蓄积。此外在给药过程中经常出现按照临床需要调整剂量的情况，因此以日给药剂量为评价指标不能充分说明给药量的多少，本文尝试将一段时期内的给药总量作为评价指标，分析其与血清浓度的相关性，结果表明与地高辛血清浓度首要相关因素为地高辛给药总量。因此说明临床在确定日给药剂量时，也应考虑给药时间的长短，避免出现虽然日给药剂量偏低，但是较长时间应用引起地高辛血清浓度超出有效范围，导致中毒反应发生。

3.2.2 肌酐：肌酐作为体现肾功能的特异性指标，可以代表肾功能说明与地高辛血清浓度间的密切关系。本研究显示二者相关性具有显著的统计学意义。由于地高辛60%～90%以原型经经肾脏排泄，大部分通过肾小球滤过，少数经肾小管分泌入管腔排出，因而肾功能不全时地高辛排泄明显受阻，肾功能正常者地高辛的(t1/2)为36～48 h，肾功能不全者地高辛t1/2可延长至80～120 h[8]。因此肾功能障碍可引起地高辛排泄减慢，血药浓度升高，甚至中毒反应发生。

3.2.3 体重： 地高辛口服吸收后广泛分布于心、骨骼、肌肉、肝、肾等全身组织。患者体重增高，则地高辛的表观分布容积相应增大，地高辛血清浓度相对偏低。目前相比较体重较为准确的指标为体质量，这是因为肌肉组织含量是影响血清地高辛浓度的主要因素之一，当体内骨骼肌总量下降、体质量减轻，血药浓度可相对增高[9]。本研究虽未评价体质量的影响，但是通过初步评价体重对地高辛血清浓度的影响，结果表明体重与地高辛血清浓度具有多元线性关系。

3.2.4 螺内酯：由于治疗心血管疾病经常需要联合用药，因此药物之间的相互作用对于体内药动学/药效学的影响不容忽视，通过本研究分析的联合药物包括其他洋地黄类、利尿剂、胺碘酮、ACEI、促胃动力药、激素、中药等结果表明只有螺内酯与地高辛血清浓度的相关性表现出显著的统计学意义，具有多元线性关系。这是因为一方面螺内酯可延长地高辛在体内的半衰期，造成体内地高辛代谢延长，血清浓度增高[3]；另一方面由于目前采用的地高辛血清浓度测定方法为荧光偏振免疫法或微粒酶免疫法，不可避免存在免疫法固有的交叉反应干扰，典型的来源有地高辛样免疫活性物质的影响，如螺内酯及其代谢物等[10]，造成地高辛血清浓度“假性”增高或降低[11，12]。因此，这仅说明螺内酯与地高辛血清浓度监测结果之间具有显著相关性，与地高辛体内浓度变化是否具有统计学关系还需进一步研究。

本研究发现地高辛总量、肌酐、体重、螺内酯能显著影响地高辛血清浓度，呈多元线性关系。此外，在现有免疫学测定方法下，地高辛剂量不能完全决定血药浓度，而血药浓度也不能完全决定临床疗效。临床医师或药师应详细了解患者的病理、生理状态，分析可能引起地高辛血清浓度变化的相关因素，准确判断地高辛血清浓度监测结果，制定出适宜的个体化给药方案，确保临床疗效，减少中毒反应的发生。

1 Gelow JM，Fang JC.Update in the approach to and management of heart failure.South Med J,2006,99:1346-1355.

2 Sechaud R,Robeva A,Belleli R,et al.Absence of an effect of a single-dose deferasirox on the steady-state pharmacokinetics of digoxin.Int J Clin Pharmacol Ther,2008,46:519-526.

3 国家药典委员会主编.中华人民共和国药典·临床用药须知.2005年版.北京:人民卫生出版社,2005.143.

4 廖婧,胡丽玲,于丽秀,等.血清地高辛浓度的影响因素分析.医药导报,2012,31:96-100.

5 李家泰主编.临床药理学.第2版.北京:人民卫生出版社,1998.914-949.

6 国家药典委员会主编.中华人民共和国药典·临床用药须知·化学药和生物制品卷.2010年版.北京:人民卫生出版社,2010.205.

7 丁全,陈世才.影响地高辛作用的相关因素.临床药物治疗杂志,2011,9:51-56.

8 陈燕,林阳,王育琴.地高辛血清浓度临床相关因素研究.中国药房,2010,21:2432-2435.

9 廖婧,胡丽玲,于丽秀,等.血清地高辛浓度影响因素分析.医药导报,2012,31:96-99.

10 Dasgupta A.Endogenous and exogenous digoxin-like immunoreactive substances:impact on therapeutic drug monitoring of digoxin.Am J Clin Pathol,2002,118:132-140.

11 Suppa M,Giancaspro G,Coppola A,et al.High digoxin serum levels in an elderly patient for the endogenous digoxin-like immunoreactive substances.A case report.Clin Ter,2011,162:245-248.

12 Steimer W,Muller C,Eber B,et al.Intoxication due tonegative canrenone interference in digoxin drug monitoring[letter].Lancet,1999,354:1176-1177.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.15.054

050051 石家庄市，河北省人民医院药学部

董占军，050051 石家庄市，河北省人民医院药学部；

E-mail： 13313213656@126.com

R 969.11

A

1002-7386(2014)15-2363-03

2014-01-22)