拉米夫定阻断乙肝母婴传播效果及安全性评价

王玮 杨宏伟 髙荷 王海波

·论著·

拉米夫定阻断乙肝母婴传播效果及安全性评价

王玮 杨宏伟 髙荷 王海波

目的探讨孕期抗病毒治疗对乙肝母婴传播的阻断效果及安全性。方法将2011年1月至2012年12月收治的妊娠合并乙肝患者63例分为治疗组(n=35)和对照组(n=28)。治疗组自孕28周至分娩后4周给予口服拉米夫定治疗，对照组孕期未采用任何抗病毒治疗。2组分娩的新生儿均按照常规程序接受HBIG和重组乙肝疫苗主、被动联合免疫。检测两组孕妇治疗前、分娩前及治疗结束后4周血清ALT、HBV-DNA水平及新生儿出生24 h、12月龄时乙肝血清标志物和发育情况。结果治疗组分娩前HBV-DNA水平显著降低，肝功能复常率显著升高，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组新生儿出生24 h、12月龄时HBsAg、HBeAg、HBV-DNA阳性率显著降低，HBsAb阳性率、阻断率显著升高，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗过程中均未发生妊娠并发症及不良反应。结论孕期采用拉米夫定抗病毒治疗能够显著减低HBV母婴传播风险，且安全性高。

拉米夫定；乙型肝炎；垂直传播；阻断

乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)宫内传播是造成慢性乙肝感染的重要途径。乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗联合免疫接种措施的普及虽然大大减低了母婴传播风险，但仍有1%～14%的新生儿由于母体HBV-DNA载量高等原因未能获得免疫保护[1]。因此，有效抑制HBV复制、降低HBV-DNA水平是减低宫内感染、提高母婴阻断成功率的重要手段。研究显示，拉米夫定能够显著降低病毒载量，阻断母婴传播，但对其疗效及安全性尚存在不一致结论[2]。本文对妊娠合并HBV感染孕妇采用拉米夫定治疗，并对新生儿进行12个月追踪随访，观察了拉米夫定阻断HBV母婴垂直传播的疗效及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月至2012年12月于我科住院治疗的HBsAg阳性孕妇63例及其分娩的新生儿63例。入选标准：(1)孕妇HBsAg持续阳性≥6个月；(2)所有患者均未服用激素、免疫调节剂或其他抗病毒药物；(3)无先兆流产、早产及保胎史；(4)无HIV或其他类型肝炎病毒感染；(5)无严重心脑血管、呼吸、消化等系统疾病。根据患者意愿分为治疗组(n=35)和对照组(n=28)。2组年龄、孕周、孕次、肝功能、分娩方式等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组临床基线资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：治疗组：自孕28周开始至分娩后4周口服拉米夫定，100 mg/次，1次/d；对照组：孕期未接受任何抗病毒治疗。分娩后2组新生儿均给予乙肝主、被动联合免疫，即出生24 h内注射HBIG 200 U(200 U/瓶，石家庄以岭药业股份有限公司)，并于0、1、6月龄接种酵母重组乙肝疫苗10 μg(10 μg/0.5 ml，石家庄以岭药业股份有限公司)，共3次。

1.2.2 检测方法：所有孕妇于治疗前、分娩前、治疗结束后4周以及新生儿出生24 h、12月龄时采集静脉血，采用全自动生化分析仪测定肝功能，采用酶联免疫吸附法(ELISA)和荧光定量PCR法检测HBsAg、HBeAg、HBsAb及HBV-DNA水平，试剂盒由上海生工生物工程有限公司及美国Promega公司提供，严格参照说明书操作。

1.2.3 观察指标及判定标准：密切观察2组孕妇肝功能、血清HBV-DNA水平、妊娠并发症(流产、早产、死胎、畸胎等)发生情况及新生儿HBV血清标志物、生长发育情况。新生儿12月龄时血清HBsAg或HBV-DNA阳性为母婴阻断失败，HBsAb阳性为母婴阻断成功。

2 结果

2.1 2组孕妇HBV-DNA水平比较 2组治疗前HBV-DNA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后治疗组HBV-DNA水平显著降低，与治疗前及对照组分娩前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗结束后4周HBV-DNA水平显著升高，与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，对照组各阶段HBV-DNA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组孕妇HBV-DNA水平比较

组别HBV-DNA治疗前分娩前治疗后4周治疗组(n=35)8.1±1.43.2±0.5*#8.0±1.3对照组(n=28)7.9±1.37.6±1.47.7±1.5

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.2 2组肝功能比较 治疗组和对照组分娩前分别有32例、8例患者ALT恢复正常，肝功能复常率分别为91.4%(32/35)、28.6%(8/28)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 2组新生儿HBV血清标志物、HBV-DNA阳性率及阻断率比较 治疗组新生儿出生后24 h、12月龄时HBsAg、HBeAg、HBV-DNA阳性率显著降低，HBsAb阳性率、阻断率显著升高，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组新生儿HBV血清标志物、HBV-DNA阳性率及阻断率比较 例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.4 2组妊娠并发症、不良反应比较 2组均未发生流产、早产、产后出血及产褥感染等妊娠并发症，未出现肝肾功能损害等药物不良反应，随访1年过程中未见新生儿先天性畸形，生长发育良好。

3 讨论

孕期进行快速有效的抗病毒治疗是减低母体HBV载量及胎儿HBV感染率的关键。拉米夫定是目前公认的胞嘧啶核苷类抗病毒药物，对HBV复制具有强效抑制作用，不仅能够明显降低乙肝患者HBV-DNA水平，还能够逆转患者血清高水平的ALT、AST含量，从而延缓肝脏炎症及纤维化进程。但国内有学者认为，拉米夫定作为妊娠C类药物对母婴双方安全性的影响尚需大量循证医学证据证实[3]。最新研究显示，接受拉米夫定治疗的92例孕妇中仅1例出现肌酸激酶升高，妊娠期糖尿病(6/72，8.3%)、流产(11/95，11.6%)、胎膜早破(8/72，11.1%)、早产(5/72，6.9%)等妊娠并发症发生率与正常和未接受拉米夫定治疗的慢性HBV感染孕妇比较差异无统计学意义(P>0.05)；另外，新生儿先天性异常发生情况也没有明显增加，提示拉米夫定用于阻断HBV母婴传播对于母婴双方均安全有效[4]。

本研究采用拉米夫定抗病毒治疗阻断HBV母婴传播35例，治疗组孕妇自孕28周至分娩后4周给予口服拉米夫定100 mg，所有新生儿出生后接受乙肝主、被动联合免疫措施。通过检测孕妇及新生儿血清乙肝表面标志物及HBV-DNA水平，结果发现，治疗组孕妇分娩前HBV-DNA水平与治疗前和对照组分娩前比较显著降低，且新生儿出生后24 h、12月龄时血清HBsAg、HBeAg、HBV-DNA阳性率较对照组显著降低，HBsAb较对照组显著升高，并未发生妊娠并发症及药物不良反应，提示拉米夫定抗病毒治疗能够显著降低HBV垂直传播率，且对母婴双方都是安全的。

目前对拉米夫定抗病毒治疗的时机尚未有一致结论。大多数研究选择在妊娠28～32周使用拉米夫定治疗，并不提倡妊娠早期或全程用药，这主要是由于长期应用抗病毒药物易导致HBV变异从而影响治疗效果[5]。周冬生等[6]研究发现，孕20周使用拉米夫定干预的婴儿HBV感染率较孕28周低，作者认为应尽早干预以提高阻断效果。但有关不同孕期拉米夫定干预效果比较的研究较少，故无法判断究竟哪个孕期使用拉米夫定效果最佳，尚需进一步研究证实。

总之，孕晚期应用拉米夫定降低孕妇HBV-DNA水平，结合新生儿常规免疫措施能够对HBV感染孕妇所产新生儿起到最大程度的保护作用，且无明显不良反应。

1 Wong F,Pai R,Van Schalkwyk J,et al.Hepatitis B in pregnancy:a concise review of neonatal vertical transmission and antiviral prophylaxis.Ann Hepatol,2014,13:187-195.

2 Pan CQ,Lee HM.Antiviral therapy for chronic hepatitis B in pregnancy.Semin Liver Dis,2013,33:138-146.

3 缪晓辉.慢性乙型肝炎抗病毒治疗方面值得探讨的一些问题.肝脏,2006,11:230-231.

4 Yi W,Liu M,Cai HD.Safety of lamivudine treatment for chronic hepatitis B in early pregnancy.World J Gastroenterol,2012,18:6645-6650.

5 孙娜，李小青，战寒秋.拉米夫定在妊娠合并慢性乙型肝炎患者中的安全性研究.中国药学杂志，2012，47:1457-1458.

6 周冬生，林秋香，蒋就喜.不同孕期拉米夫定阻断HBV母婴传播的效果观察.海南医学，2013，24:3155-3157.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.15.036

075000 河北省张家口市传染病医院肝病科

R 512.62

A

1002-7386(2014)15-2325-02

2014-01-06)