万古霉素微量泵控制持续鞘内注射治疗颅内感染

严建泉, 钱东翔, 罗 鹏, 王智坚

(广州医学院第三附属医院 神经外科, 广东 广州, 510150)

颅内感染是一类严重的感染性疾病，广义的颅内感染是指颅腔内发生的各类感染，可波及脑、脊髓及其邻近的解剖组织，由于感染部位深及血脑屏障阻隔等因素，治疗十分困难。国内外有文献报道，采用静脉给予广谱、高效抗菌药物联合万古霉素鞘内注射可治疗颅内感染。作者在上述基础上利用微量注射泵调控下持续鞘内注射万古霉素治疗颅内感染取得较好疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2009年1月—2012年10月广州医学院第三附属医院神经外科住院的确诊颅内感染患者50例，其中男29例，女21例。血常规检查白细胞总数(8.9～20.8)×109/L, 中性粒细胞比例88%～95%, 两者均升高；脑脊液白细胞数(35～670)×106/L, 无固定升高表现；蛋白定量250～7 200 g/L, 有不同程度升高。全部多次行脑脊液细菌培养证实存在细菌生长，其中金黄色葡萄球菌42例，表皮葡萄球菌8例；全部行药物敏感试验，均对万古霉素呈敏感反应。其中22例行腰大池引流脑脊液并分次鞘内注射万古霉素治疗作为对照组, 28例在上述基础上改用微量泵控制下持续鞘内注射万古霉素治疗为实验组。

1.2 治疗方法

对确诊颅内感染患者均通过腰椎穿刺放置腰骶引流管行持续腰大池引流，引流期间患者绝对平卧，保持引流量30～40 mL/h, 每24 h引流量约300 mL。根据药敏结果，在加强营养、增强患者抵抗力的基础上，行万古霉素静脉和腰骶管鞘内注入联合抗菌治疗。鞘内注入稀释的万古霉素药液，用量为25～50 mg/d, 分2次注入,每次注入后夹闭引流管1 h后开放引流。实验组病人在每天腰大池持续引流感染脑脊液前，利用微量注射泵控制下持续缓慢鞘内注射稀释的万古霉素溶液, 50～75 mg/d, 每次持续泵入时间控制在8～10 h; 每次鞘内注射完夹闭引流管1 h后开放引流。

1.3 疗效评价

治疗期间，每天留取清晨夹管后脑脊液送常规、生化检查，并每隔3 d留取脑脊液送细菌培养，以观察感染控制效果。治愈标准: ① 发热、颈项强直等症状消失1周以上; ② 血常规、脑脊液常规、生化恢复正常3 d以上; ③ 脑脊液细菌培养连续3次阴性。

2 结 果

2.1 2组治疗情况比较

2组患者经过上述治疗约3～5 d后，发热、头痛、呕吐以及脑膜刺激征等症状和体征均明显减轻，体温、血白细胞、脑脊液白细胞开始明显下降。对照组18例注射万古霉素后不同程度的腰腿痛、抽搐、头痛等副反应，有8例感染指标(脑脊液白细胞水平、细菌培养结果)反复迁延，3例出院未达到治愈标准(2例脑脊液细菌培养结果转阴，脑脊液白细胞数未降至正常，1例脑脊液细菌培养结果仍为阳性)，其中1例为住院28 d放弃治疗自行出院。而实验组只有2例出现上述副反应，1例感染指标反复，全部达到治愈标准。2组患者治疗期间均未出现肾功能受损副反应表现。

2.2 2组各项指标比较

实验组体温降至正常的时间平均缩短5 d左右，周围血象降至正常平均缩短4 d左右，脑脊液中白细胞降生正常平均缩短6 d左右，副反应发生率减少36%, 感染性脑脊液引流配合微量注射泵控制下的鞘内给药使平均住院时间缩短9 d, 与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 2组观察指标恢复正常时间比较 d

2.3 2组治疗过程中的副反应比较

对照组中出现头痛者10例，而实验组只有3例；对照组出现抽搐者6例，对照组2例；对照组出现腰腿痛者5例，实验组1例。结果显示，实验组治疗过程中副反应的发生率较对照组减少36%。

3 讨 论

颅内感染的平均发病率各地报道不一，在神经外科术后病人中发病率高达27.59%, 重型颅内感染死亡率高达57.19%[1]。针对颅内感染的病理生理学研究和治疗国内外已有大量研究报道[2-3]。腰大池置管持续引流并行鞘内注射能有效治疗颅内感染，主要因为: ① 鞘内注射能提高脑脊液内药物浓度。据报道静脉使用万古霉素，在脑膜没有炎症时脑脊液中万古霉素的浓度为0～4 mg/L，而有炎症时浓度也只达到6.4～11.1 mg/L[4]; 而脑室内注射10 mg/d×9 d, 脑脊液中浓度可达606 mg/L[5]; ② 引流出感染性脑脊液，可以直接减少病原菌数量、减轻炎症反应、防止粘连和积脓等[6-7]。鞘内注射抗生素易出现一定副作用，包括头痛、精神症状、肛门坠胀感、双下肢麻木、疼痛、抽搐，而昏迷患者可表现为烦躁、呼吸快、甚至诱发癫痫等严重情况。本研究在上述基础上改良鞘内注射方式，利用微量泵控制下持续注射万古霉素治疗颅内感染，对比单次鞘内注射用药方式，可达到改善疗效和减少副反应的作用。Reesor等[8]每天测量l～2次脑室内注射万古霉素后脑脊液药浓度，认为脑脊液达到30～50 μ0/mL为有效治疗浓度，即每150 mL脑脊液(颅腔内脑脊液量约为150 mL)约相当于需万古霉素4.5～7.5 mg，因此采取50 mg万古霉素/50 mL生理盐水经微量注射泵以5 mL/h速度匀速鞘内注射，每小时脑脊液药物浓度维持在5 mg/150 mL,其输注速度(0.08 mL/min)远小于脑脊液生理分泌速度(0.3～0.4 mL/min)。药物持续鞘内泵入10 h后夹闭管道2 h后再开放脑脊液引流，而每天有约500 mL的CSF分泌，更换50%约需5～6 h。用本法万古霉素在脑脊液内持续存留12 h, 达到脑脊液循环1次的所需时间，其优点在于: ① 保证药物浓度同时输注速度易于控制; ② 输注药物后可继续行脑脊液引流，开放引流除上述优点外同时可避免万古霉素在脑脊液中持续残留和叠加累积; ③ 由于药物脑脊液浓度均匀，副反应少，病例中出现的一过性副反应，经立刻停止药物注射后即可缓解，避免了更严重的情况出现。颅内感染抗生素的选择原则需根据药物细菌培养结果选择，而颅内感染早期脑脊液细菌学检查阳性率常较低。根据流行病学研究，引起术后颅内感染细菌主要是G+菌，其中以金黄色葡萄球菌最多占31.6%, 凝固酶阴性葡萄球菌占15.7%[9]。这是因为侵袭性手术操作、颅内留置引流管、手术暴露时间较长等因素所致，各种外接引流管间接沟通了颅内脑脊液系统和体表，而体表最常见的细菌为葡萄球菌等革兰阳性菌。因此，对神经外科术后颅内感染的治疗，在早期或没有细菌培养和药物敏感试验的时候，可考虑使用三代头孢类抗生素静脉给药联合鞘内注射万古霉素抗感染治疗。

[1]徐波, 李维平. 万古霉素鞘内注射治疗开颅术后颅内感染疗效探讨 [J]. 中国感染控制杂志, 2010, 9(9): 361.

[2]Luer M S, Hatton J.Vancomycin administration into the cerebrospinal fluid: a review[J]. Ann Pharmacother, 1993, 27(1): 912.

[3]王苏平, 赵耿义, 王虹. 脑脊液置换配合鞘内给药治疗化脓性脑膜炎[J]. 中华急诊医学杂志, 2007, 16(1): 54.

[4]Krivoy N, Peleg S, Postovsky S, et al. Pharmacokineticanalysis of vancomycin in steady state in pediatric cancer patients[J]. Pediatr Hematol Oncol, 1998, 15(4): 333.

[5]Arroyo J C, Quindlen E A. Accumulation of vancomycin after intraventricular infusions[J]. South Med J, 1983, 76(12): 1554.

[6]阿晓军, 郑吉, 万玉麟, 等. 腰大池持续外引流+鞘内注射万古霉素治疗脑室外引流术后颅内感染的临床分析[J]. 浙江创伤外科, 2011, 2(16): 91.

[7]白治军, 王志扬. 鞘内给药治疗神经外科术后颅内感染的临床观察[J]. 白求恩军医学院学报, 2011, 9(4): 282.

[8]Reesor D C. Chow A W. Kureishi A, et al. Kinetics of intraventricular vaneomycin in infections of cereborspinal fluid shunst[J]. J Infect Dis, 1988, 158(5): 1142.

[9]赵岗, 魏新亭. 28例开颅术后颅内感染病原学分析和临床治疗[J]. 第三军医大学学报, 2011, 33(2): 208.