新型2-苯甲酰基苯并呋喃类似物的合成*

毛泽伟，郭文恋，姜 圆，饶高雄

(云南中医学院 药学院，云南 昆明 650500)

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新型2-苯甲酰基苯并呋喃类似物的合成*

毛泽伟，郭文恋，姜 圆，饶高雄

(云南中医学院 药学院，云南 昆明 650500)

以水杨醛与2-溴-4′-氟苯乙酮为原料，经取代和分子内缩合反应合成了中间体2-苯甲酰基苯并呋喃(1);在碱性条件下,1分别与咪唑，N-甲基哌嗪和二乙胺等反应，合成了6个新型的2-苯甲酰基苯并呋喃含氮类似物，收率63%～82%，其结构经1H NMR,13C NMR,IR和HR-MS表征。

苯并呋喃；类似物；合成

苯并呋喃类化合物广泛存在于多种药用植物中，其良好的生理活性备受国内外学者关注。如Ailanthoidol具有抗肿瘤和抗病毒等活性[1]，桑素A-H[2]，Stemofurans A-K[3]和野茉莉醇[4]具有良好的抗菌和抗真菌等活性。目前，研究人员对苯并呋喃类化合物的合成及活性进行了大量研究[5-7]。

咪唑和哌嗪类化合物是非常重要的医药中间体，具有良好的抗菌和抗真菌活性，将该片段与苯并呋喃通过优势结构重组，可能得到具有更优药理活性的新化合物。

根据活性叠加原理，本文以水杨醛与2-溴-4′-氟苯乙酮为原料，经取代和分子内缩合反应合成了中间体2-苯甲酰基苯并呋喃(1)；在碱性条件下，1分别与亲核试剂[HR(2a～2f)]反应，合成了6个新的2-苯甲酰基苯并呋喃含氮类似物(3a～3f,Scheme 1)，收率63%～82%，其结构经1H NMR,13C NMR,IR和HR-MS表征,并对反应条件进行了优化。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

YANACO型熔点仪(温度未校正)；Bruker AM-300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bio-Rad FTS-135型红外光谱仪(KBr压片)；AutoSpec-Premier-P776型质谱仪。

柱色谱硅胶和薄层色谱硅胶板，青岛海洋化工厂；其余所用试剂均为分析纯，使用前按标准程序纯化。

1．2 合成

(1)1的合成[8]

向圆底烧瓶中依次加入水杨醛2.44g(20mmol)，K2CO35.52g(40mmol)及丙酮60mL，搅拌下于室温分批加入2-溴-4′-氟苯乙酮4.34g(20mmol)，加毕，回流反应4h(TLC检测)。冷却至室温，真空浓缩，残余物加水80mL，搅拌20min。抽滤，滤饼依次用10%KOH溶液(20mL)和水(3×20mL)洗涤，干燥得黄褐色固体14.08g，收率85%，m.p.188.4℃～190.6℃;1H NMRδ：8.10～8.15(dd,J=5.7Hz,5.4Hz,2H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.32～7.37(dd,J=7.8Hz,7.2Hz,1H),7.19～7.26(dd,J=5.1Hz,8.7Hz,1H);13C NMRδ：182.75,164.00,155.97,152.14,133.37,132.25,132.13,128.49,126.92,124.10,123.35,116.40,115.93,115.64,112.56。

(2)3a～3f的合成(以3a为例)

向圆底烧瓶中依次加入11.20g(5mmol)，Cs2CO33.26g(10mmol)及无水DMF 20mL，搅拌使其溶解；加入咪唑681g(10mmol)，于110℃反应15h。冷却至室温，倒入50mL水中，搅拌20min。抽滤，滤饼用水(3×20mL)洗涤，干燥后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=30∶1]纯化得黄色固体3a。

用类似的方法合成3b～3d。

3a，收率82%，m.p.181.4℃～183.8℃;1H NMRδ：8.26(d,J=8.4Hz,2H),8.01(s,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.54～7.68(m,5H),7.36～7.41(m,2H),7.28(d,J=3.6Hz,1H);13C NMRδ：182.61,156.05,152.14,140.64,135.75,135.43,131.63,131.21,128.69,126.90,124.21,123.42,120.75,117.78,116.58,112.58;IRν: 3437,3101,1647,1606,1516,1473,1298,1114,1055,964,756cm-1;HR-MSm/z：Calcd for C18H13N2O2{[M+H]+} 289.3080,found 289.3067。

3b：淡黄色固体，收率78%,m.p.182.7℃～185.0℃;1H NMRδ：8.21(d,J=8.7Hz,2H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.60～7.68(m,3H),7.47～7.57(m,2H),7.35～7.43(m,2H),7.22(d,J=4.8Hz,1H),2.31(s,3H);13C NMRδ：182.43,155.85,152.23,140.54,135.66,135.03,132.03,131.51,127.87,126.48,124.79,122.49,120.34,117.65,116.52,111.89,24.76。

3c：淡黄色固体，收率71%，m.p.166.7℃～168.6℃;1H NMRδ：8.11(d,J=8.7Hz,2H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.27～7.34(dd,J=7.5Hz,8.1Hz,1H),3.43(t,J=4.8Hz,4H),2.58(t,J=4.8Hz,4H),2.37(s,3H);13C NMRδ：182.31,155.67,154.23,153.11,131.94,127.67,127.16,126.78,123.74,123.01,114.78,113.42,112.44,54.73,47.18,46.16;IRν: 3435,2927,2364,1650,1600,1548,1517,1450,1377,1296,1253,1174,964,744cm-1;HR-MSm/z：Calcd for C20H20N2O2[M+] 320.1525,found 320.1509。

3d：黄褐色固体，收率72%，m.p.203.6℃～205.3℃;1H NMRδ：8.36(d,J=4.8Hz,2H),8.13(d,J=8.7Hz,2H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.49(t,J=7.5Hz,1H),7.26～7.34(dd,J=7.5Hz,7.8Hz,1H),6.99(d,J=8.7Hz,2H),6.56(t,J=4.8Hz,1H),4.03(t,J=5.1Hz,4H),3.53( t,J=5.4Hz,4H);13C NMRδ：182.22,161.56,157.80,155.69,154.12,153.20,131.98,127.65,127.17,127.00,123.73,122.99,114.70,113.47,112.41,110.37,47.05,43.24;IRν: 3454,2854,1612,1587,1544,1498,1448,1392,1359,1313,1232,1172,968,740cm-1。

(2)3e和3f的合成

向圆底烧瓶中依次加入11.20g(5mmol)，Cs2CO33.26g(10mmol)及无水DMSO 20mL，搅拌使其溶解；加入二甲胺(2e)水溶液5mL，于90℃～100℃密封反应4h～8h。冷却至室温，倒入50mL水中，搅拌20min。抽滤，滤饼用水(3×20mL)洗涤，干燥后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=50∶1]纯化得淡红色黏稠物3e，收率63%；1H NMRδ：8.12(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.30(d,J=5.4Hz,1H),6.75(d,J=9.0Hz,2H),3.43(s,6H);13C NMRδ：181.62,155.51,152.78,151.63,131.59,127.42,123.04,123.05,113.34,112.02,110.04,43.92。

以二乙胺(2mL)替代二甲胺水溶液，用类似的方法合成3f。

3f：红色黏稠物，收率76%；1H NMRδ：8.11(d,J=9.0Hz,2H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.42～7.49(m,2H),7.26～7.33(dd,J=7.5Hz,5.4Hz,1H),6.72(d,J=9.0Hz,2H),3.49(q,J=7.2Hz,4H),1.25(t,J=7.2Hz,6H);13C NMRδ：181.72,155.55,153.60,151.44,132.51,127.29,123.59,122.85,113.98,112.35,110.33,44.62,12.55;IRν: 3427,2972,1629,1589,1527,1469,1440,1408,1352,1323,1274,1180,1153,1076,968,829,754cm-1;HR-MSm/z：Calcd for C19H19NO2[M+] 293.1416,found 293.1403。

2 结果与讨论

表 1 3a～3f合成条件优化Table 1 Process opimization of 3a～3f

为优化反应条件，考察了溶剂、碱及温度对3a～3f收率的影响，结果见表1。由表1可见，以DMF或DMSO作溶剂,收率变化不大；以Cs2CO3为碱时，3a和3b的收率明显高于K2CO3；3c和3d的收率受碱和温度的影响均较小。

在合成3e和3f时，由于二甲胺(2e)和二乙胺(2f)沸点较低，加热时易挥发，反应温度和时间对其收率影响较大，在无碱，90℃～100℃密封反应4h～8h产率较高。

3 结论

合成了6个新型的2-苯甲酰基苯并呋喃含氮类似物3a～3f，该方法操作简便，收率较高，产物易纯化。

含氮基团的引入可能会提高化合物的生物活性，为开展该类化合物的衍生化研究提供了一个新的思路。

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SynthesisofNovel2-benzoylBenzo[b]furanDerivatives

MAO Ze-wei，GUO Wen-lian，JIANG Yuan，RAO Gao-xiong

(School of Pharmacy，Yunnan University of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650500，China)

2-Benzoyl benzo[b] furan(1)was prepared by the substitution and intra-molecular condensation reaction of salicylaldehyde with 2-bromo-4-fluoroacetophenone.Six novel 2-benzoyl benzo[b]furan derivatives,in yield of 63%～82%,were synthesized by the reaction of1with imidazole,N-methylpipe razine,secondary amines and so on,respectively.The structures were characterized by IR,1H NMR,13C NMR,IR and HR-MS.

benzo[b]furan;derivative;synthesis

2014-04-22

云南省应用基础研究计划项目(2013FZ088)

毛泽伟(1981-)，男，汉族，湖北汉川人，讲师，主要从事药物化学的研究。E-mail：ydmason@163.com

饶高雄，教授，E-mail：rao13987124569@qq.com

O625.42；O622.6

A

1005-1511(2014)06-0785-04