神经外科术后应用中分子羟乙基淀粉对凝血功能的影响

姜陆洋，金海龙，张利勇，王保国

(1.北京大学人民医院 麻醉科，北京100044;2.首都医科大学附属北京天坛医院 麻醉科,北京100050;3.首都医科大学附属北京三博脑科医院,北京100093)

神经外科手术后的凝血功能异常一直是神经外科围术期管理的重要问题，特别是颅内肿瘤术后的患者，活化部分凝血活酶时间(APTT)和出血时间(BT)缩短程度比其他手术如腹部手术病人还严重[1]。而其主要原因在于脑组织、脑肿瘤细胞中组织凝血活酶浓度很高，手术导致其大量释放，激活凝血系统，使血液呈高凝状态；而且神经外科术后限制输液，使用甘露醇脱水，导致血液浓缩，这种血液浓缩和血液高渗状态增加了血浆中凝血因子IX水平，诱发血栓形成，从而引起一系列并发症。术后的抗凝治疗可以减少80%术后深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的可能[2,3]；但是神经外科手术的术后再出血也很常见；如何在出凝血功能之间寻找一个平衡点：既不增加术后出血的概率，又可以对抗术后凝血功能亢进，是本文所关心的问题。

神外手术后的血肿往往是致命的，有作者建议，在手术后3-5天开始谨慎的皮下注射低分子肝素或者口服华法令[4]。但是很明显这种滞后的治疗，不足以改善伴随着手术结束而开始的凝血功能亢进状态。中分子羟乙基淀粉(Medium Molecular Hydroxyethyl Starch，MMHS)是广泛应用于神经外科的一种人工合成胶体液。在重度颅脑外伤手术的病人，大量应用(33 ml/kg/d)并不引起显著的凝血功能异常[5,6]。而且即使在血脑屏障功能不全的时候，也不渗入脑脊液。此外，输注中分子羟乙基淀粉可以维持脑灌注压(CPP)而不显著增加颅内压。已经有试验证明小剂量的中分子羟乙基淀粉(10 ml/kg)就可以抑制血小板功能，抑制血小板聚集率[7]。能不能利用羟乙基淀粉的这一特性，在神经外科术后输注中分子羟乙基淀粉，来抑制亢进的凝血功能，而不引发颅内出血的顾虑，就是本研究的目的所在。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验药品 6%羟乙基淀粉200/0.5(盈源，双鹤制药，北京，规格：500 ml:30 g:4.5 g/袋，国药准字H20050886)。

1.1.2 实验仪器 ①Sonoclot凝血及血小板功能分析仪(Sienco,Inc.Morrison,USA)；②SonoAct试剂：800-0432(100s)，用硅藻土作激活； ③COOLTER-JT血常规分析仪； ④CA6000凝血功能分析仪；⑤胸腔阻抗法血流动力学监测仪(中国，山东，好利宝公司，采用CA BioZ System软件，Version 1.52)。

1.2 实验对象

选择40例择期全麻下行开颅手术的神经外科病人，ASA I-II级，年龄18-65岁。排除标准：(1)有心血管、肝脏、肾脏疾病；(2)贫血及出凝血功能障碍；(3)近期服用影响凝血功能的药物如解热镇痛药及其他抗凝药；(4)有颅内出血或颅内出血病史；(5)患者体重超过标准体重的±10%；(6)术中出血量大于15 ml/kg；(7)术中及术后输异体血；(8)术中及术后使用影响凝血的药物，如蛇毒类凝血药、氨甲环酸、局部使用凝血酶等；(9)术后因严重并发症死亡或再次手术无法进行统计的。

病人随机分为实验组和对照组，每组20例。两组病人手术中均使用6%MMHS进行急性超容血液稀释，总量为20 ml/kg。

1.3 实验方法

在两组病人手术前一天，进行术前访视，签署知情同意协议。在床旁取上肢肘正中静脉采血，行①血常规；②常规凝血功能检查，在床旁行；③Sonoclot检查，同时通过胸腔阻抗心排量测定仪测定；④心功能参数。

手术后24 h，48 h，72 h实验组输入10 ml/kg MMHS，输注后2 h内重复上述测定。

在实验组进行MMHS输注的同时，给对照组病人输注10ml/kg晶体液(0.9%生理盐水 或者 5%葡萄糖)。输注后进行对照组患者的测定，项目、方法同实验组。记录所有病人的每日输液量、每日尿量、术后并发症特别是颅内再出血的发生情况。

1.4 统计学处理

用SPSS17.0统计软件包进行统计学处理。组间数据用独立样本t检验，组内数据用单因素方差分析和多重比较。P<0.05 认为有统计学差异。

2 结果

两组病人的年龄、性别、体重；术后诊断、手术时间、出中出血量、输血量、术中输液总量，术中尿量均无统计学差异，见表1。

表1 两组病人一般情况及手术中出入量情况

两组病人术后三天的每天输液量(含实验组10 ml/kg 6%MMHS)、尿量、术后一日使用甘露醇的量进行统计，组间无统计学差异。所有患者尿量均大于2 500 ml/天，且两组间无差异。

两组病人术后均未出现严重并发症，如颅内出血、脑水肿等。

2.1 Hb、Hct、PLT的变化 见表2。

表2 血红蛋白、红细胞压积及血小板计数的变化

*同一时间点，两组间比较，P<0.05(t检验)； #不同时间点，各组与本组术前水平比较，P<0.05(方差分析，F)

所有病人的血球压积、血红蛋白在术后都有程度近似的下降，而且以术后2日以后的下降程度更为显著；在术后2日进行的测量中，实验组的指标低于对照组。

所有病人的血小板计数在术后均有所上升，但程度不显著(P>0.05)，术后进行MMHS输注的病人，血小板计数较术前略有下降，但无统计学差异；对照组病人血小板计数三天内维持较恒定水平，各组间、组内均无显著性差异。

2.2 实验室凝血指标(PT、APTT、TT、INR、FBG) 见表3。

表3 实验室凝血指标变化

*同一时间点，两组间比较，P<0.05(t检验)；#不同时间点，各组与本组术前水平比较；△不同时间点，各组与术后1日水平比较P<0.05(方差分析，F)

各组病人各时间点的APTT、INR都无显著差异。术后实验组的PT时间较术前无差异，而对照组的PT时间与术后1日比较出现明显缩短。各组病人纤维蛋白原水平都在术后有明显的增高。

2.3 Sonoclot数据 见表4。

SonoAct各组间组内无显著性差异。凝血速率(Clot Rate)在对照组术后各时间点较术前出现显著升高，而实验组CR较术前也有不同程度升高，但无显著性差异。对照组血小板功能(Platelet Function，PF)在术后显著高于术前水平，而实验组与术前无差异。

表4 Sonoclot 数据(均值±标准差)

*同一时间点，两组间比较，P<0.05(t检验)；#不同时间点，各组与本组术前水平比较，P<0.05(方差分析)

2.4 胸阻抗法测定心功能参数 各组间、组内各时间点未见统计学差异见表5。

表5 胸阻抗法测心功能参数(均值±标准差)

3 讨论

神经外科术后的凝血亢进是亟待解决的问题。神经外科手术直接破坏神经细胞，脑血管壁，激活凝血系统和血小板；而且术后的疼痛、禁食水、卧床状态都是造成凝血功能异常的危险因素。大量的甘露醇脱水、大量尿液排出和相对少的入量，使机体内环境出现改变，血钠、血浆渗压增高；精氨酸加压素,组织坏死因子、儿茶酚胺增高都会加剧凝血亢进，最后导致深静脉血栓形成、甚至出现肺栓塞[8-10]。

根据本实验的数据：对照组术后二天、三天的PT值和手术后一日的PT相比显著缩短。术后24小时的采样结果PT时间较术前稍延长，但无统计学差异。考虑主要因为手术中均进行较大量的超容血液稀释，循环内尚有残存的MMHS影响凝血功能。PT是反映外源性凝血因子的敏感性试验，主要与II、V、VII、X因子以及纤维蛋白原水平有关，而术后FBG的水平较术前明显增加，造成PT时间缩短。术后FBG水平增高，是因为手术创伤后大量释放造成的，与实验干预无关。

Sonoclot凝血和血小板功能分析仪是一种检测血液凝固过程的粘弹性监测系统。通过标记凝血曲线，直观显示从纤维蛋白原形成、纤维单体聚合、血小板相互作用，到最后形成收缩凝血块的过程[11]。本实验中对照组的Sonoclot数据显示：术后各观测点CR均较术前基础值有明显增高，说明纤维蛋白原水平上升；这与常规凝血检查的FBG结果相符。各时间点的血小板计数没有显著差异，考虑虽然术后消耗一部分血小板，但是创伤促进贮存的血小板从脾等器官释放，使血小板数目维持在术前水平。尽管血小板数量没有大的变化，但是功能有增强。术后各观测点的PF值对照组术后均高于术前，而且术后2日、3日的PF与术前相比有显著增高。常规凝血检查PT缩短，FBG增高；Sonoclot数值CR增高，PF增高，说明神经外科术后的病人确实处于一个凝血机能亢进的状态，也就有血栓形成的潜在危险。

中分子羟乙基淀粉(MMHS)是第三代人造胶体，是目前在国内广泛用于扩容和血液稀释，并常用于神经外科出血性休克的预防性治疗。在血脑屏障已经受损的病人中使用MMHS(200,000/0.5)，并不透过血脑屏障，因此MMHS不显著增加颅内压，这对神外病人是非常有利的[12]。

MMHS对凝血功能的影响与输入的剂量密切相关，多数作者认为，10ml/Kg左右的剂量的MMHS在神外病人使用，不会对实验室常规凝血检查产生任何影响[13]。

本研究得出的数据表明，使用10 ml/Kg的MMHS尽管实验室凝血检查对照组、实验组差异不显著，SonoAct变化也不显著；但是Sonoclot值的CR，PF值，对照组明显较术前升高，而实验组与术前无明显差异，甚至术后输注MMHS后的各时间点均较术前PF有轻微下降。与对照组相比，术后实验组输注MMHS后，两组病人的各时间点PF出现了显著差异。这说明尽管输注的MMHS量不大，没有使血小板数目和凝血因子浓度稀释性下降，仍可以减慢亢进的纤维蛋白凝块形成速率；减缓纤维蛋白原介导的血小板聚集；直接减缓血小板的粘附，从而改善凝血亢进状态，抑制血栓形成倾向。

为避免术后加重病人的心功能负担，我们同时监测了心功能变化。本研究的各组在各时间点的心功能指标都没有显著应差异，输注10 ml/Kg的羟乙基淀粉，不增加术前心功能正常的神经外科病人心脏负担。

对于羟乙基淀粉对肾功能的影响，本实验入组病人均为肝肾功能正常患者，实验结束未见肾功能受损的表现。所有患者术后尿量均大于2 500 ml/天，均达到或超过多尿的诊断标准，与神经外科术中术后大量使用甘露醇有关。

总之，神经外科术后患者的凝血机能亢进，有生成血栓的倾向，术后三天输注6%中分子羟乙基淀粉(MMHS)10 ml/kg，可以改善患者术后的凝血功能亢进状态，对抑制血栓形成有一定作用，而不引起凝血时间延长。术后输注6%中分子羟乙基淀粉(MMHS)10 ml/kg，不加重患者的心功能负担。神经外科术后血栓形成倾向需要临床进行干预，但应加强凝血方面的监测。

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