呼出气一氧化氮在慢性过敏性肺炎诊断中的应用价值

白晓雪，华树成，竭 晶，杨 颖，谷 月

(吉林大学白求恩第一医院 呼吸内科，吉林 长春130021)

过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis,HP)是一种以远端支气管、肺泡和肺间质肉芽肿性炎变为特征的免疫性肺部疾病，由易感人群反复吸入具有抗原性的有机粉尘、低分子量化学物质等引起。HP根据临床表现可分为急性型、亚急性型、慢性型。慢性过敏性肺炎(chronic hypersensitivity pneumonitis,CHP)一旦确诊，尽早脱离过敏原，同时使用糖皮质激素进行治疗，治疗效果与预后均较好。然而，CHP患者因长期暴露于低浓度抗原环境中，无明确的抗原接触史，临床表现为进行性呼吸困难，影像学表现为弥漫性肺实质病变，与其他间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)如特发性肺纤维化很难加以鉴别[1,2]。因此，迫切需要找到一种快速、简单且有效CHP鉴别诊断的方法，以获得更好的临床治疗时机和预后。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)是一种新型无创的诊断手段，常被用于评估肺部炎症反应程度。但FeNO水平在CHP等ILD各亚型间是否有差异且FeNO水平与病变范围是否相关，目前尚未完全清楚。因此本文通过对比FeNO水平在CHP与ILD其他亚型之间的不同，研究FeNO在CHP诊断中的应用价值，为临床早期、快速诊断CHP提供一条新的思路。

1 资料与方法

1.1临床资料

入组对象在2010年6月——2013年6月吉林大学第一医院呼吸内科住院患者中筛选，临床表现为呼吸困难超过3个月且近期没有进行性加重的患者，同时肺部CT结果表现为肺部磨玻璃样改变。排除标准：患者根据全球哮喘防治协议排除哮喘患者，肺功能检测舒张实验FEV1升高的患者，不能通过病例明确引发间质肺病因的患者。最终入组患者63人，根据病因分为4组：特发性肺纤维化(IPF)组，CHP组，缔组织病相关间质性肺病(CTD-ILD)组，药物性肺炎(DIP)组。入组患者由呼吸内科3名教授分别诊断，且最终诊断结果一致。

1.2方法

1.2.1 肺功能检测 根据ATS/ERS推荐方法，采用肺功能检测仪(日本，mimato)进行肺功能检查，记录用力肺活量(FVC)、肺总容量(TLC)、第一秒用力呼气容积(FEV1)、用力呼气25%时肺活量时流速、用力呼气75%时肺活量时流速。

1.2.2 FeNO浓度测定 根据ATS/ERS推荐方法，吸烟患者需停止吸烟12 h以上，吸氧停止半小时之后，采用呼出气一氧化氮检测仪(SU-02)对患者进行FeNO检测，重复该检测，直至同一名患者最少2次FeNO浓度的差异小于10%，使用2次检测结果的平均值。

1.2.3 高分辨肺CT的扫描 对于所有入组患者的肺部高分辨CT均采用美国philips公司的64层螺旋CT进行扫描。CT结果由2名胸部放射科医生进行评估。根据肺部毛玻璃影区面积大小，可将患者分为病变范围小于25%组，25%-50%组，大于50%组。

1.3统计学分析

用SPSS 18.0 for windows分析软件进行数据处理，计量资料采用中位数进行描述。四组间的单因素数据分析采用秩和检验，以P<0.05为有统计学意义。应用ROC曲线计算曲线下面积、敏感性和特异性。

2 结果

2.1间质性肺病患者的病因

入组患者中CHP组21人(30%)，其中11人是尘螨肺，6人是鸽子肺，剩下4人没有明确的过敏原接触史。IPF组14人(25.8%)。CTD-ILD组18人(39.1%)，其中风湿性关节炎8人，干燥综合征4人，皮肌炎3人，系统硬化症2人，混合结缔组织病1人。药物性肺炎10人(5%)，6人与胺碘酮引起的肺纤维化相关，4人与辛伐他汀和博莱霉素引起的肺纤维化相关。

假设滚筒的转速是75n/min,每天工作24小时，一年365天，滚筒疲劳设计寿命t≧75×60×24×365=39420000n。

2.2入组患者的临床数据分析

将入组患者的基础信息和临床检查数据进行统计，结果见表1。各组患者临床、生理、功能参数均相似。各组间年龄、性别、血液中嗜酸性粒细胞和乳酸脱氢酶含量均无统计学差异。HP组中吸烟人数低于其他组，但差异无统计学意义(P=0.13)；并且在该组吸烟人群中吸烟的量也较少，但没有明显的统计学差异(P=0.17)；HP组中患者戒烟时间比其他组患者戒烟时间显著增加(P=0.03)；FVC和TLC的中位数在HP组中较低，但没有统计学意义(P=0.17、P=0.24)；IPF组使用免疫抑制剂治疗的人数百分比值较低，但差异无统计学意义(P=0.56)；在CHP组，肺功能检查结果和FeNO浓度结果没有显示出相关性。在使用与不适用免疫抑制剂治疗的患者中，FeNO浓度很相近，分别为27ppb和23ppb，二者无统计学差异(P=0.97)；在使用与不使用类固醇治疗的两组患者中，FeNO浓度很相近，二者无统计学差异(P=0.93)。患者一般资料见表1。

表1 入组患者基础信息和临床检查数据结果

2.3不同亚型间质性肺病患者FeNO浓度的差异

对不同亚型间质性肺病的FeNO浓度进行比较发现，CHP组中患者的FeNO浓度的中位数为43.6ppb，与IPF组(22 ppb)、DIP组(23 ppb)、CTD-ILD组(24.7 ppb)相比显著升高(P=0.008)，见图1。通过ROC曲线寻找将CHP区别于IPF DIP和CTD-ILD的FeNO阈值，结果发现FeNO浓度在36.7ppb时，灵敏度和特异度分别为85.7%和88.1%，如图2。肺功能的检查结果与FeNO浓度无相关性。在入组患者中，FeNO浓度与免疫抑制剂的使用与否无关(25.5ppb vs 27ppb，P=0.81)。

图1 不同亚型ILD FeNO浓度

图2 FeNO诊断CHP的ROC曲线

2.4FeNO浓度与间质性肺病病变部位和病变程度的关系

图3 不同病变范围组患者的FeNO浓度

3 讨论

FeNO是检测肺内炎症的敏感指标，其测定方法简单无创，重复性好，省时、省力，具有很高的临床应用价值[3]，但目前国内外CHP与FeNO浓度关系的相关研究较少。国外一项研究曾对哮喘、肺泡炎患者和健康对照人群的肺泡和支气管中的NO浓度进行对比，结果发现哮喘患者支气管NO浓度最高，肺泡炎组肺泡中NO浓度最高[4]。但是，该研究把CHP患者与IPF患者归为一组进行研究。慢性HP与IPF有着不同的发病机制与治疗方案，因此在本次研究中，我们根据引起肺部组织纤维化的病因将我们研究的对象分为4组：慢性HP组、IPF组、DIP组和CTD-ILD组，并对入组对象进行肺内总FeNO浓度测定。本研究结果表明，慢性HP患者的FeNO浓度显著高于其他病因导致的肺部组织纤维化。本研究还运用ROC曲线去评价FeNO浓度对慢性HP的诊断价值，结果发现FeNO在36.7ppb时可作为CHP鉴别于其他3种疾病的临界值，其灵敏度和特异度分别为85.7%和88.1%。此结果表明FeNO浓度可以用于不同病因肺间质疾病的鉴别诊断。

本研究发现将所有患者按病变范围归类时，肺内纤维化的程度大小与FeNO浓度没有相关性。此结果与国外的一项研究结果恰恰相反[5]，分析导致结果不一致的原因一是本次入组患者数量还较少，二是患者种族之间存在差异。对HP组的临床与其他基本参数进行比较发现，CHP组吸烟人数占的比例较低，但无统计学意义(P=0.13)，戒烟时间显著长于其他组的戒烟时间(P=0.03)，剩余各项参数均与其他各组相似。因此，我们对去除各组中吸烟患者的FeNO浓度值，重新进行数据统计分析，但统计学结果没有改变。国外的一部分研究结果显示[6]，戒烟人群的FeNO浓度比未吸烟人群的FeNO浓度低(17.7 vs 22.8ppb)。然而有两项研究结果与这些研究结果恰恰相反[7,8]，吸烟人群与健康人群FeNO浓度相似(17.1vs16.9ppb；18.4vs17.5ppb)。吸烟引起FeNO浓度的变化幅度非常小，因此吸烟并不能解释慢性HP患者FeNO浓度的升高。

综上所述，CHP患者FeNO浓度显著高于ILD其他亚型，FeNO浓度为36.7 ppb时可作为将CHP区别于ILD其他亚型的阈值，其敏感性为85.7%、特异性为88.1%。FeNO浓度测定可以用于辅助诊断CHP导致的ILD，具有极高的临床应用价值。

参考文献：

[1]Girard M,Lacasse Y,Cormier Y.Hypersensitivity pneumoniti[J]s.Allergy,2009,64(3):322.

[2]Sung A,Swigris J,Saleh A,et al.High-resolution chest tomography in idiopathic pulmonary fibrosis and nonspecific interstitial pneumonia:utility and challenges[J].Curr Opin Pulm Med,2007,13(5):451.

[3]Berkman N，Avital A，Breuer R，et al.Exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma:comparison with bronchial provocation tests[J].Thoral,2005,60(5):383.

[4]Lehtima¨ki L,Kankaanranta H,Saarelainen S,et al.Extended exhaled NO measurement differentiates between alveolar and bronchial inflammation[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,163(7):1557.

[6]Malinovschi A,Janson C,Holmkvist T,et al.Effect of smoking on exhaled nitric oxide and flowindependent nitric oxide exchange parameters[J].Eur Respir J,2006,28(2):339.

[7]Olin AC,Rosengren A,Thelle DS,et al.Height,age,and atopy are associated with fraction of exhaled nitric oxide in a large adult general population sample[J].Chest,2006,130(5):1319.

[8]Nadif R,Matran R,Maccario J,et al.Passive and active smoking and exhaled nitric oxide levels according to asthma and atopy in adults[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2010,104(5):385.