阿托伐他汀对老年糖尿病患者行造影术后肾功能的影响

全军民 邱樑 陶袁 吕锋 姚琪

随着影像学的发展和介入治疗的广泛开展，由此带来的非冠状动脉造影剂肾病(CIN)发生增加，这在老年人、糖尿病患者中尤为多见[1]。CIN指应用造影剂后24～72 h Scr绝对值升高>44.2 μmol/L(0.5 mg/dL)或Scr升高>基础值的25%，或Ccr下降>基础值的25% ，并除外其他肾脏损害因素如长期腹透析或肾脏动脉粥样硬化、血栓形成、缺血、其他肾毒性药物的使用等[2]。CIN可引起患者住院期间和随访期间事件发生和死亡率增加[3]。目前对此无特殊的预防和治疗措施。他汀类药物具有调脂、抗炎、抗氧化应激等多重作用，在临床预防CIN的作用被日益关注。既往研究主要着重于冠状动脉介入治疗方面，对于临床应用更为广泛的其他造影术，如胸腹部等部位的增强CT、尿路造影、外周血管造影，很少涉及。本研究探讨阿托伐他汀对于老年糖尿病患者行非冠状动脉造影术后肾功能的影响。

对象与方法

一、 研究对象

选择2011年6月至2012年12月期间在我院拟行非冠状动脉造影术的原有糖尿病患者共60例，其中男33例，女27例，年龄(67.7±5.9)岁；其中增强CT47例、尿路造影9例、外周血管造影4例。所有患者符合WHO(1999年)糖尿病诊断标准。排除标准：① 碘过敏者、心功能Ⅳ级(NYHY分级)、严重肝肾功能不全；②1周内使用过造影剂、入组前2周内接受过调脂治疗者。所有患者均签署知情同意书。

二、 方 法

患者随机分为对照组、常规剂量他汀组(20 mg阿托伐他汀组)和较大剂量他汀组(40 mg阿托伐他汀组)各20例。对照组术前、术后未服用阿托伐他汀及其他调脂类药。常规剂量他汀组和较大剂量他汀组患者在行造影术前3 d开始至术后6 d分别每晚服用阿托伐他汀胶囊20 mg、40 mg(云南天方药业股份有限公司)。使用造影剂均为非离子型等渗对比剂碘海醇(300 mgI/ml，扬子江药业有限公司)。所有患者分别于造影前、造影后2 d、7 d测定血清肌酐(Scr)、血清胱抑素C(Cys C)、肌酐清除率(Ccr)、尿视黄醇结合蛋白(RBP)、血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)。根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率(Ccr)。男性Ccr(ml/min)=[(140-年龄)× 体质量(kg)]/[0.818× Scr(μmol/L)]，女性按计算结果×0.85。血Scr用碱性苦味酸法检测(试剂盒由宁波博泰生物技术有限公司提供)；Cys C、hs-CRP用免疫散射比浊法检测(试剂盒分别由北京万泰德瑞诊断技术有限公司、深圳国赛生物技术公司提供)；RBP用双抗体夹心法检测(试剂盒由上海丰翔生物科技有限公司提供)。所有患者资料收集血压、BMI、造影原因、疾病史、造影剂剂量和使用药物情况等临床资料。

三、 统计学处理

结 果

一、 对照组、20 mg他汀组和40 mg他汀组患者一般临床特征比较

3组患者资料如年龄、性别、血压、BMI、造影原因、疾病史、造影剂剂量和使用药物情况等比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

二、对照组、20 mg他汀组和40 mg他汀组的Scr、Ccr、Cys C、RBP、hs-CRP水平比较

对照组、20 mg他汀组和40 mg他汀组基线Scr、Ccr、Cys C、RBP、hs-CRP水平差异无统计学意义(P>0.05)。造影后2 d，对照组血Scr升高，Ccr下降，与术前比较差异有统计学意义(P<0.05)，并出现1例CIN，造影后7 d Scr、Ccr接近基线，而20 mg、40 mg他汀组未发生CIN，造影前后Scr、Ccr差异无统计学意义(P>0.05)。造影后2 d，对照组、20 mg他汀组和40 mg他汀组Cys C、hs-CRP、尿RBP均明显升高，对照组升高尤为明显，20 mg他汀组次之，40 mg他汀组升高幅度最小，3组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。与术后2 d相比，术后7 d对照组、20 mg他汀组和40 mg他汀组Cys C、hs-CRP、尿RBP均下降，40 mg他汀组最接近基线水平，20 mg他汀组次之，对照组上述三项指标离基线尚有一定距离，3组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 对照组、20 mg他汀组和40 mg他汀组患者一般情况比较

表2 对照组、20 mg他汀组和40 mg他汀组Scr、Ccr、Cys C、RBP-4、hsCRP水平比较

讨 论

老年人、糖尿病患者为CIN的高危人群。近年他汀类药物被研究用来预防CIN的发生[4-6]。本研究中老年糖尿病患者接受非冠状动脉造影术后肾功能指标呈下列趋势：造影术后2 d，3组血Cys C、hsCRP、尿RBP水平上升，以对照组最为明显，以40 mg他汀组增幅最小；造影术后7 d，3组各项指标有不同程度恢复，同样40 mg他汀组的指标基本接近基线水平，20 mg他汀组次之，对照组各项指标离基线水平尚有一定距离。表明造影后肾小球滤过功能和近端肾小管功能均受损，而阿托伐他汀能有效保护、改善肾功能，抑制炎症过程是其作用机制之一，且可能具有剂量依赖性，这从3组的hs-CRP变化趋势可以看出。与造影术2 d对照组出现较为明显的血Scr上升、Ccr下降，和1例CIN不同，20 mg和40 mg他汀组的Scr、Ccr造影前后比较均无显著变化，这可能与相当数量的肾单位受损时血Scr才高出正常值有关。Ccr反映肾功能受损的敏感性虽然较Scr高，但它通过Cockcroft-Gault公式换算而成，受Scr影响，用来检测早期肾损害敏感性并不高。本研究中出现CIN例数少可能与患者所用的造影剂量偏小有一定关系。

Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员，无组织特异性，循环中的Cys C可经肾小球自由滤过，在近曲小管被重吸收并降解，其排除仅受肾小球滤过滤的影响，而不受其他因素如性别、年龄、饮食、炎症和血脂水平等的影响。Jeon 等[7]的研究发现糖尿病患者在尿蛋白正常时，血、尿Cys C可作为肾功能早期受损的有用标记物。Mojiminiji等[8]在105例糖尿病患者中评估Cys C、Scr等对肾功能的监测，结果表明Cys C是最理想的肾功能监测指标。RBP是肝脏分泌的一种蛋白，分子质量为21 kD,游离的RBP由肾小球滤出，绝大部分由近端肾小管上皮细胞重吸收，后分解成氨基酸降解，因此尿中RBP排出极少。当近曲小管受损时，因影响了RBP的重吸收及降解，导致尿中含量明显增高。因此尿RBP可作为灵敏反映近端肾小管功能损害的早期诊断指标。文献中尿RBP多见于糖尿病肾病的早期诊断，血Scr联合尿RBP用来造影剂肾病的研究少见报道。随着病程进展，糖尿病可引起肾小球和肾小管损害，而造影剂可进一步加重损害。本研究中结果表明，他汀组可减少造影后2 d的Cys C和尿RBP的上升，且40 mg阿托伐他汀组较20 mg组效果更明显。

目前认为多种机制参与CIN的发生，尤其是肾缺血，这与造影剂负荷引起一氧化氮、前列腺素等扩血管因子分泌减少，而内皮素、血管紧张素Ⅱ等缩血管因子合成增多有关。继之，其他器官损伤作用发生，包括氧化应激、促炎症因子的释放、补体激活引起肾小管细胞质空泡形成、坏死，间质炎症、肾小管堵塞[4,9-10]。

阿托伐他汀可能作用于多个病理机制来保护肾脏：阿托伐他汀可抑制hs-CRP的释放，减少炎症黏附因子表达，缓解炎症、防止血栓形成、白细胞黏附，从而来改善肾血流动力学和内皮功能[11-13]。Bonnet等[14]的研究表明 ，阿托伐他汀对hs-CRP的抑制作用是独立于降脂作用之外，并与剂量相关。本研究也显示阿托伐他汀组的hs-CRP与对照组相比有明显的降低，且较大剂量组尤为显著(P<0.05)。另外阿托伐他汀还可下调血管紧张素Ⅱ受体、减少内皮素合成、提高一氧化氮效能、减少氧化应激产物的生产，拮抗补体介导损伤作用。而且，有动物实验表明，他汀类药物可通过下调血管内因子的表达、降低RhoA的活性起到保护肾脏作用[15]。

一些研究中应用80 mg/d的阿托伐他汀来预防CIN，但本研究中的对象均为60岁以上的老年糖尿病患者，出于安全性考虑，较大剂量采用40 mg/d。本实验表明，老年糖尿病患者在造影术前3 d给予阿托伐他汀能改善造影剂造成的肾功能损害，且可能存在剂量依赖性，其机制可能与其抗炎、抗氧化应激、改善内皮功能等独立于降脂之外的作用有关。而血清Cys C、尿RBP可作为CIN早期肾损伤的灵敏检测指标。由于本研究病例数少，阿托伐他汀对易发生或已发生CIN的老年糖尿病患者，是否有更好的肾脏保护作用还有待于进一步的临床研究。

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