抗核糖体P蛋白抗体与神经精神狼疮的相关性分析

龚艳晖 严跃红 黄莹 王瑞鑫 李显波 洪明

SLE是一种以多种自身抗体、多系统和多器官受累为特征的自身免疫性疾病。若累及中枢神经系统，导致神经精神方面的表现，则称为神经精神狼疮(NPSLE)。有学者报道，几种自身抗体可能在NPSLE的发病机制中起重要作用，尤其是抗核糖体P蛋白抗体(ARPA)。1987年Bonfa等首次报道了ARPA对NPSLE具有高度的特异性，此后许多学者进一步研究了两者的相关性，但结果不尽一致[1-3]。本研究收集了近5年在广州医科大学附属第五医院和广州医科大学附属第二医院内科住院的SLE病例，比较NPSLE和无神经精神表现SLE(nSLE)ARPA的阳性率，并把ARPA阳性的SLE患者分为积极治疗组和一般治疗组，追踪其NPSLE的发生率，探讨ARPA与NPSLE的关系，现报告如下。

对象和方法

一、研究对象

选择2008年12月至2013年12月在广州医科大学附属第五医院和广州医科大学附属第二医院内科住院的441例SLE患者，均符合1997年美国风湿病协会(ACR)修订的SLE分类诊断标准[4]。男46例，女395例，年龄8～78岁，中位年龄35岁。排除合并神经系统疾病、其他严重基础疾病和(或)严重感染者，以及妊娠期及哺乳期妇女。

二、分 组

1.NPSLE组与nSLE组

441例中，将符合1999年ACR修订的NPSLE分类诊断标准(符合19项标准中1项或1项以上，排除感染、药物等继发因素，并结合影像学、脑脊液、脑电图等检查确诊)的41例患者纳入NPSLE组，无NPSLE表现的400例nSLE患者纳入nSLE组[5]。NPSLE组男2例，女39例，年龄15～78岁，中位年龄38岁；nSLE组男44例，女356例，年龄8～72岁，中位年龄35岁。两组SLE患者的性别构成及年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.积极治疗组与对照组

对APRA阳性的SLE患者进行随访，按其治疗方案分为积极治疗组和对照组。治疗方案：积极治疗组予泼尼松1～3 mg/(kg·d)，环磷酰胺0.8～1.0 g冲击治疗，分2 d给药，加入生理盐水250 ml中静脉滴注，每3周1次；对照组仅予泼尼松1～3 mg/(kg·d)治疗。

三、检测方法

采用欧蒙斑点法检测441例SLE患者的ARPA、抗核糖核蛋白(nRNP)抗体、抗Sm抗体、抗SSA(Ro)抗体、抗SSB(La)抗体，间接免疫荧光法检测抗核抗体、抗双链DNA(dsDNA)抗体。试剂盒由欧蒙(德国)医学试验诊断有限公司提供。

四、研究方法

比较nSLE组及NPSLE组的ARPA阳性率，观察APRA预测NPSLE的诊断效能，同时分析ARPA与抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗nRNP抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等自身抗体的关系。随访半年至1年，比较积极治疗组与对照组的SLE疾病活动指数(SLEDAI)评分，并根据1999年ACR修订的标准评定患者是否发生NPSLE，观察患者在接受积极治疗过程中所出现的不良反应。

五、统计学处理

使用SPSS 11.5统计软件处理数据。计数资料的比较采用χ2检验，相关分析采用Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、NPSLE组与nSLE组患者血清APRA阳性情况比较

441例SLE患者中，血清ARPA阳性90例(20.4%)，阴性351例(79.6%)。NPSLE组的ARPA阳性率为51.2%(21/41)， nSLE组则为17.3%(69/400)，两组比较差异有统计学意义(x2=26.421，P<0.001)。ARPA预测NPSLE的敏感度为51.2%(21/41)，特异度为82.8%(331/400)，阳性预测值为23.3%(21/90)，阴性预测值为94.3%(331/351)。

二、ARPA与其他自身抗体的关系

ARPA阳性组中抗nRNP抗体、抗Sm抗体、抗dsDNA抗体和抗SSA抗体的阳性率均高于ARPA阴性组(P均<0.05)。ARPA与抗nRNP抗体、抗Sm抗体、抗dsDNA抗体和抗SSA抗体呈正相关(OR均>1)，见表1。

三、ARPA阳性的SLE患者经不同的治疗后出现中枢神经系统表现的临床观察

对90例ARPA阳性的SLE患者随访半年至1年，积极治疗组52例患者的SLEDAI评分为(16±7)分，对照组38例患者的SLEDAI评分为(14±5)分，两组SLEDAI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。随访期间，积极治疗组中发生NPSLE 2例(4%)，对照组发生NPSLE 19例(50%)，两组NPSLE发生率比较差异有统计学意义(χ2=27.062，P<0.001)。部分患者在接受积极治疗后出现不同程度的恶心、呕吐等胃肠道反应；出现血白细胞减少13例，大都发生在治疗后的7～14 d，2～3周后白细胞恢复正常；发生带状疱疹5例，经治疗后好转。未见药物性肝损害、出血性膀胱炎和严重感染者。

表1 ARPA抗体与其他自身抗体的关系

讨 论

ARPA的靶抗原为胞浆核糖体蛋白，主要结合分子量分别为38(P0)、19(P1)、17(P2)kDa的三种蛋白，进一步研究发现这些蛋白都是核糖体磷酸蛋白，故称为核糖体P蛋白。ARPA作为SLE自身抗体谱中的一种，其作用受到许多学者的广泛关注。既往研究发现，ARPA与神经精神疾病和肾损害相关，最近研究表明，ARPA主要见于SLE患者，并且在SLE早期抗核抗体、抗dsDNA抗体等抗体为阴性时，ARPA即可出现，ARPA可作为SLE的特异性诊断指标并预示SLE疾病尤其是NPSLE的发生[6-7]。本研究通过比较NPSLE和nSLE患者ARPA的阳性率也证实了ARPA与NPSLE密切相关。

国外学者报道，ARPA在SLE中阳性率从10%～40%不等，认为可能与种族差异有关[1]。既往也有学者报道，白人、黑人、西班牙裔人等种族的ARPA阳性率为6%～20%。Borba等[8]报道巴西人的阳性率为19.8%，Carmona等[3]报道葡萄牙人ARPA的阳性率为14.2%，而华人的阳性率高达36%。本研究显示，441例SLE患者血清ARPA阳性率为20.4%，其中NPSLE患者的ARPA阳性率为51.2%，而nSLE组的ARPA阳性率为17.3%。本研究ARPA在SLE人群中的阳性率低于国外报道的华人阳性率，但仍高于欧美人群。这可能与测定方法的不同以及病例的选择有关。本研究还发现，ARPA阳性者NPSLE发生率为23.3%，明显高于nSLE患者(5.6%)。近年报道，ARPA的特异性、敏感性、阳性率和阴性率分别为99.4%、14.2%、 23.7%和0.86%[3]。ARPA的阳性预测值虽然不高，但是，由于NPSLE的患病率低，阴性预测值高可以排除NPSLE。本研究提示，ARPA不仅可作为SLE特异性的诊断指标，还可作为NPSLE发生的预测指标。

近年来，许多学者对ARPA与其他自身抗体的关系进行了研究。既往报道ARPA与抗dsDNA、抗nRNP、抗Sm抗体呈正相关，且ARPA的滴度随着病情活动和抗dsDNA的变化而同步变化。Yalaoui等(2002年)报道ARPA与抗Sm抗体、抗nRNP抗体有明显的相关性，Ben-Ami等[1]发现活动期SLE患者ARPA的检出率较非活动期SLE患者高，并且ARPA阳性患者抗dsDNA抗体的平均滴度较ARPA阴性患者高。本研究通过对441例SLE患者ARPA与其他自身抗体的比较，结果发现ARPA阳性患者中抗dsDNA抗体、抗nRNP抗体、抗Sm抗体和抗SSA抗体阳性率较ARPA阴性患者增高，OR值均大于1，提示ARPA与抗dsDNA抗体、抗nRNP抗体、抗Sm抗体和抗SSA抗体呈正相关，与国外报道基本一致。本研究显示，抗dsDNA与ARPA相关，提示ARPA与病情活动有关，因此可作为狼疮的活动性指标之一。

中枢神经系统受累是SLE患者死亡的主要原因之一，早期神经精神症状由于缺乏特异性常易被忽视，延误治疗。本研究中90例ARPA阳性的SLE患者经不同的治疗后，中枢神经系统受累情况明显不同：52例联合使用激素及环磷酰胺治疗的SLE患者，NPSLE的发生率为3.9%，而38例因多种原因未积极治疗的对照组患者NPSLE的发生率为50%，两组比较差异有统计学意义。而且，积极治疗未见有严重不良反应，安全性好。结果提示，对于ARPA阳性的SLE患者，除常规使用激素外应积极早期加用免疫抑制剂治疗，有效地控制病情的活动，预防NPSLE的发生，从而降低SLE的病死率。

综上所述，ARPA是SLE中的特异性自身抗体，与NPSLE有较强的相关性，并提示病情的活动；ARPA与抗dsDNA抗体、抗nRNP抗体、抗Sm抗体和抗SSA抗体呈正相关，自身抗体的联合检测可以大大提高检测的敏感性,提高了SLE的诊断效率；对于ARPA阳性患者，积极治疗可降低NPSLE的发生率。

[1] Ben-Ami SD, Blank M, Altman A. The clinical importance of anti-ribosomal P antibodies. Harefuah，2010，149:794-797, 810.

[2] Abdel-Nasser AM, Ghaleb RM, Mahmoud JA, et al. Association of anti-ribosomal P protein antibodies with neuropsychiatric and other manifestations of systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol，2008，27:1377-1385.

[3] Carmona-Fernandes D, Santos MJ, Canhão H, et al. Anti-ribosomal P protein IgG autoantibodies in patients with systemic lupus erythematosus: diagnostic performance and clinical profile. BMC Med，2013,11:98.

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[6] 邹自英,李素华,陈莉. 13种自身抗体检测对SLE的诊断价值及临床意义.细胞与分子免疫学杂志,2007,23:443-446.

[7] Kiss E, Shoenfeld Y.Are anti-ribosomal P protein antibodies relevant in systemic lupus erythematosus. Clin Rev Aller-gy Immunol, 2007,32:37-46.

[8] Borba EF, Araujo DB, Bonfá E，et al. Clinical and immunological features of 888 Brazilian systemic lupus patients from a monocentric cohort: comparison with other populations. Lupus，2013，22:744-749.