儿童急性淋巴细胞白血病预后影响因素分析

李超男，张宝玺，赵晓庆，马夫天，吴晓莉

(河北医科大学第二医院小儿内科，河北 石家庄 050000)

白血病属于造血系统恶性疾病，发病率在儿童恶性肿瘤中居首位，其中儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)占75%以上。随着支持治疗，联合化疗，干细胞移植技术的进步，儿童ALL 的完全缓解率、治愈率有了很大的提高。国外文献报道，儿童ALL 缓解率可达95%以上，治愈率可达80%以上［1］。可是随着化疗强度的增大，化疗相关的病死率随之增加 (2.6%～5.0%)［2］。因此，在针对儿童ALL 的治疗中，依据预后因素对患儿行危险度分组，制定个体化的化疗方案可以降低治疗相关不良反应，提高ALL 患儿的生存率。

大量国内外临床研究表明，超过60 个因素对ALL 患儿的预后有影响。直到现在，影响儿童ALL 预后的独立因素仍然没有明确。

1 生物学和临床因素

1.1 年龄 年龄＜1 岁或＞10 岁的ALL 患儿往往预后较差。年龄＜1 岁的ALL 患儿中以B 系多见，常伴染色体的异常，预后较年长儿差［3］。在青少年ALL 患儿中，随年龄的增长，高危免疫表型增多，多种化疗药物耐药，诱导治疗反应敏感性下降，化疗耐受性下降往往导致其预后不良［4］。

1.2 性别 既往研究发现男性为儿童ALL 预后不良的独立因素之一。但是在Pui 等［5］研究中，并未发现性别对于儿童ALL 预后起决定性影响。

1.3 初治时外周血白细胞数目(WBC) 研究指出，初诊时外周血WBC 是影响ALL 患儿预后的相对独立因素。WBC ＞50 ×109/L 被划分为高危因素，提示预后差。WBC≥200 ×109/L ALL 患儿的预后极差。

1.4 脑脊液状态 研究指出，初诊时ALL 患儿脑脊液的状态与中枢神经系统白血病的发生存在直接相关性。

1.5 乳酸脱氢酶(LDH) 有研究指出，LDH 的活性可以反映肿瘤负荷［6］，在初治ALL 患儿中，乳酸脱氢酶(S-LDH)活性往往升高，LDH 的活性随之升高。但是，LDH与儿童ALL 的预后的相关性仍待进一步研究。

1.6 细胞遗传学(cytogenetics，C) 儿童ALL 异常核型很多，例如近三倍体(82-94 条染色体)、超二倍(50-67 条染色体)、亚二倍体(45 条染色体)、假二倍体等。其中，超二倍体ALL 患儿的预后良好，考虑与此类患儿体内白血病细胞的自发凋亡及治疗后甲氨蝶呤(MTX)和甲氨蝶呤聚谷氨酸的高浓度聚集相关。在儿童ALL 中，2%～4%患儿伴费城染色体阳性(Ph+)，其中年龄＞10 岁者更多见，往往被认为是未缓解的高危因素，通常需要更为强烈的化疗方案［7］。21 染色体扩增(iAMP21)的患儿被划分为高危组，在骨髓达到缓解后需要立刻行骨髓移植。

1.7 免疫分型 (immunophenotype，I) 免疫学分型是ALL 患儿的个体化治疗及判断预后提供重要指标［8］。在儿童ALL 中，分为B 细胞ALL (B-ALL)、T 细胞ALL (TALL)、非B 细胞ALL (non-B-ALL)和非T 细胞ALL(non-T-ALL)。其中T-ALL 患儿的发生率明显低于BALL 患儿，但是T-ALL 患儿的发病年龄偏大、血红蛋白水平较低和白细胞数较高，预后较差［9］。大量研究指出:T-ALL 患儿较B-ALL 患儿预后差，而non-T-ALL、non-B-ALL 患儿较T-ALL、B-ALL 患儿预后更差。

1.8 细胞形态学(morpholopg，M) 根据FAB 标准，儿童ALL 可分为L1、L2、L3 三型。其中约80%～85% 的ALL 患儿表现为L1 型，15%ALL 患儿表现为L2 型，1%～3%ALL 患儿表现为L3 型。研究表明:L1 型患儿预后较好，L2 型患儿预后不好，而L3 型患儿白血病细胞的形态与Burkitts 淋巴瘤细胞相似，预后不良。

1.9 分子生物学/融合基因(molecular genetics，M) 生物学特性明确的融合基因有4 个:TEL/AML1、E2A/PBX1、MLL 基因重排、BCR/ABL。

1.9.1 TEL/AML1 融合基因 在儿童ALL 中约占的25%，为t (12;21)(p13;q22)易位。Protocol 95-01 研究指出TEL/AML1 是一个良好预后因素，但不是独立预后因素，在判断ALL 患儿预后时，需要和其他因素(如发病年龄、初诊时WBC)相结合考虑。

1.9.2 E2A/PBX1 融合基因 为t (1;19) (q23;p13)易位，见于胞浆μ 重链(cμ)阳性的前体B-ALL 患儿。既往认为t (1;19)阳性的ALL 患儿发病时常伴外周血WBC 高、LDH 高和中枢神经系统白血病(CNSL)，预后不良。近年来，通过强烈化疗方案的实施，携带E2A/PBX1融合基因ALL 患儿预后较前好转，5 年无事件生存率(EFS)已接近90% 。

1.9.3 MLL 基因重排 MLL 基因位于11q23，可以与30 多种基因发生易位，其统称为MLL 基因重排，在儿童ALL 中占6%。其中由t (4;11)(q21;q23)易位形成MLL/AF4融合基因最常见。研究指出任何MLL 基因重排的ALL 患儿预后都不好，长期无时间生存率只有20%～25%。

1.9.4 BCR/ABL 融合基因 在儿童ALL 中约占3%～5%，为t (9;22)(q34;q11)易位，预后最差，尤其是合并初诊时外周血WBC ＞50×109/L、年龄＞10 岁或泼尼松诱导试验不良，预后更差。

2 治疗相关因素

对于治疗的反应差是ALL 患儿预后的不良因素［10］。

2.1 早期诱导治疗 诱导缓解失败提示预后极差［11］。目前，临床采用口服7 d 泼尼松，MTX 和地塞米松二联药物鞘注1 次后外周血的幼稚细胞的计数、诱导治疗第19 天骨髓形态学检查、第33 天骨随形态学检查及微小残留(MRD)评估早期治疗反应。

2.1.1 泼尼松诱导试验 研究表明，醋酸泼尼松治疗7 d及MTX 和地塞米松二联药物鞘内注射1 次后，外周血原始和幼稚细胞数少于1 ×109/L 是一个重要的预后因素。

2.1.2 骨髓形态学检查 在诱导治疗第19 天骨髓形态学检查中存在原始、幼稚淋巴细胞，其5-EFS (5 年无时间生存率)小于60%，如果第22 天至第25 天骨髓形态学检查仍然存在原始、幼稚淋巴细胞，其5-EFS 仅为(43)%。

2.1.3 微小残留病(minimal residual disease，MRD) 在儿童ALL 的治疗中，定期监测MRD 具有重要的临床意义［12］。诱导缓解治疗后MRD 较高(≥10-2)的患儿，即使在骨髓形态学上获得缓解，仍然存在高复发风险，其生存率仅是20%～30%。MRD 值由阴转阳或水平升高，提示复发的风险增大。在很多研究中，第19 天MRD 阴性的患儿长期随访无复发，第29 天或14 周MRD 阳性的患儿复发率显著增加。若患儿的MRD 持续阳性直至32 周，则100%复发。综上所述，在治疗过程中动态监测MRD 对指导ALL患儿治疗、判断预后、预测复发具有重要的意义。

2.2 巩固治疗、早期强化治疗、维持和加强强化治疗 在诱导缓解治疗后的早期定期给予5～6 w 的强化方案有助于提高患儿生存率。在诱导治疗后使用左旋门冬酰胺酶(LASP)强化治疗可降低血栓、高血糖等并发症及其相关病死率，疗效显著。在巩固治疗和早期强化治疗之后，患儿需要接受连续性、低强度的维持治疗。在此期间，通常使外周血WBC 维持在3 ×109/L 左右，过量使用6-MP (巯嘌呤)不但不能达到预期效果，反而影响中性粒细胞生长，导致化疗的疗程延长，从而影响预后。

2.3 髓外白血病的预防治疗 以前曾经采用全颅脑、脊髓24-Gy 放疗来预防中枢神经系统白血病(CNSL)及在一定程度上治疗CNSL，但是并不能提高患儿的生存率，而且容易导致脑白质异常、认知缺陷、内分泌异常及第二肿瘤的远期发生率提高。文献指出，只要给予合理有效的化疗，ALL 患儿就没有必要进行预防性颅脑放射治疗［13］。

2.4 造血干细胞移植 高危或早期复发的ALL 患儿往往需要造血干细胞移植。对于高危ALL 患儿，应该积极加强诱导缓解方案强度，一旦复发应尽早进行骨髓移植［14］。有较多研究表明，根据患儿本身、疾病特征及免疫学表型、是否存在巨细胞病毒感染、是否应用全身照射治疗等移植相关性因素采用合理的骨髓移植方案可以提高无病生存率。

3 支持治疗及积极防治并发症

儿童ALL 化疗方案主要在长春新碱和泼尼松(VP)基础之上，加用蒽环类、环磷酰胺(CTX)或L-asp 等药物组成。骨髓抑制、感染、出血、血栓和高血糖为其常见的并发症。在诱导治疗期间，肿瘤细胞大量溶解而产生不良反应和药物毒副作用严重威胁ALL 患儿的生命。研究发现，化疗后感染可导致感染性休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性间质性肺炎甚至呼吸衰竭危及生命，同时降低机体对白血病细胞的清除能力，增加MRD 阳性率。化疗后出血与ALL 患儿的预后密切相关，如果合并重要脏器出血(如脑、消化道)随时危及生命。因此，ALL 患儿治疗期间应该加强支持治疗、预防感染等并发症才能达到预期生存率。

4 结 语

目前，在儿童ALL 治疗中，依据预后因素选择不同化疗方案，很大程度上提高了生存率。但是，对预后因素的研究仍然存在很大空间，如年龄、性别等对预后的影响尚待进一步明确，如基因表达谱和宿主的遗传药理学特征等对预后的影响尚待更进一步深入研究。只有建立完善的预后评估系统，以危险因素为基础，选择合理治疗方案，坚持规范化化疗，ALL 患儿的长期存活率将会进一步提高。

［1］Schrappe M，Nachman J，Hunger S，et al.Educational symposium on long-term results of large prospective clinical trials for childhood acute lymphoblastic leukemia (1985-2000) ［J］.Leukemia，2010，24:253-254.

［2］Christensen MS，Heyman M，Mottonen M，et al.Treatment-related deathin childhood acute lymphoblastic leukaemia in the Nordic countries:1992-2001 ［J］.Br J Haematol，2005，131 (1):50-58.

［3］熊昊，孙燕，胡群，等.婴儿急性白血病30 例［J］.实用儿科临床杂志，2011，26 (3):177-179.

［4］岳军峰.急性淋巴细胞白血病无病生存因素分析［J］.实用临床医学，2008，9 (2):117-119.

［5］Pui CH，Sandlund JT，Pei D，et al.Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia:Results of total therapy study XIIIB at St Jude children's research hospital ［J］.Blood，2004，104 (9):2690-2696.

［6］李岭.急性白血病患者乳酸脱氢酶水平变化及临床价值［J］.社区医学杂志，2008，6 (13):20.

［7］Oudot C，Auclerc MF，Levy V，et al.Prognostic Factors for Leukemic Induction Failure in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia and Outcome After Salvage Therapy:The FRALLE 93 Study ［J］.Cli Oncol，2008，26:1496-1503.

［8］张耀东，谭利娜，胡群，等.儿童急性淋巴细胞白血病免疫分型特征及其临床意义［J］.中国当代儿科杂志，2012，14 (3):188-191.

［9］佟海侠，王秋实，陆春伟，等.207 例儿童急性淋巴细胞白血病免疫表型与细胞遗传学及临床特征的相关性［J］.中国实验血液学杂志，2011，19 (3):696-701.

［10］Stow P，Key L，Chen XH，et al.Clinical significance of low levels of minimal residual disease at the end of remission induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia ［J］.Blood，2010，115 (23):4657-4663.

［11］Pieters R，Schrappe M，De Lorenzo P，et al.A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99):An observational study and a multicentre randomized trial ［J］.Lancet，2007，370:240-250.

［12］Borowitz MJ，Devidas M，Hunger SP，et al.Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors:a Children's Oncology Group study ［J］.Blood，2008，111(12):5477-5485.

［13］Pui CH，Campana D，Pei D，et al.Treating Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia without Cranial Irradiation ［J］.N Enql J Med，2009，360 (26):2730-2741.

［14］Tallen G，Ratei R，Mann G，et al.Long-Term Outcome in Children With Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia After Time-Point and Site-of-Relapse Stratification and Intensified Short-Course Multidrug Chemotherapy:Results of Trial ALLREZ BFM 90 ［J］.Chinical oncolog，2010，28 (14):2339-2347.