我院肾内科超说明书用药医嘱调查与分析

张晓荧，李艳娇，张四喜，肖 旭，宋燕青

0 引言

超说明书用药(Off-label use)是指临床所用的药物超出药品说明书所规定的剂量、给药方式、适应证和用药禁忌等范围，也称超范围用药[1]。超说明书用药存在其合理性，但也存在安全隐患，当因药品超说明书用药引发医疗纠纷时，医院往往败诉。笔者统计分析吉林大学第一医院肾内科住院病历医嘱，了解我院肾内科超说明书使用的情况，旨在规范临床合理用药，保障患者的用药安全。

1 资料与方法

对我院肾内科2013年3月至2014年2月住院病历进行分析，抽样方法采取等距抽样法(等距数=每月病例数/20)，每月抽取20份病历，共12个月(240份病历)。调查内容包括药品的超适应证、超药物溶媒、超用法用量、超用药禁忌及超配伍禁忌等。

2 结果

2.1 超说明书用药类型及其构成比 抽取的240份病历，含3 178条用药记录，超说明书用药记录数684条，占总用药记录数的21.6%，超说明书用药情况比较突出。超说明书用药各种类型及其构成比见表1。其中超适应证用药占首位(16.0%)，第2位为超用法用量(3.8%)，未发现超配伍禁忌的使用。

表1 超说明书用药类型及其构成比

2.2 超说明书用药的药物种类及其构成比 本次抽查的病历中共涉及176种药品，其中超说明书用药的药品有54种，按照《新编药物学》的方法理论分类，并进行统计分析[2-4]，将54种药品主要归为10大类，具体的超说明书用药药物种类及其构成比见表2。从表2可以看出，超说明书用药的药物集中在心血管系统。

表2 超说明书药物种类及其构成比

2.3 超说明书用药的典型药物及其构成比 为了更准确地指出肾内科超说明书用药的具体药物，笔者统计了超说明书用药记录数排名前5位的药品，并分析其具体超说明书内容。见表3。

3 讨论

3.1 超说明书用药具体案例与分析

3.1.1 中药注射剂的超说明书使用 针对本次有突出问题的3种药物进行具体分析，其中注射用阿魏酸钠的适应证为缺血性心脑血管病的辅助治疗，但是仔细翻阅患者病历，并无与之相适应的疾病诊断。经文献查阅，注射用阿魏酸钠对慢性肾功能衰竭患者具有较好的治疗效果：一方面，通过抗氧化作用保护肾脏；另一方面，通过拮抗ET-1而降低尿蛋白的含量，从而改善肾功能，延迟患者进入透析阶段[5-6]。且经过治疗患者均有不同程度的好转，出院时的尿蛋白量均低于入院治疗前。

表3 超说明书用药排名前5位的药品

慢性肾功能不全的各种病因中，肾脏局部高凝状态和肾小球内高压起非常重要的作用。慢性肾功能不全时往往会导致代谢异常，血脂升高，使得血浆粘度升高，可加速肾小球硬化；另一方面，由于血浆粘度的升高，红细胞聚集性增高，造成微循环障碍，又会加重肾脏损害[7]。因此，可以认为红花黄色素抗凝血和抗血小板的药理作用可以改善肾功能损伤。李江伟等[8]发现，静脉注射红花黄色素能显著提高家兔血浆中组织型纤溶酶原化合物的活性。黄正良等[9]进行体外实验发现，该药能非常显著地抑制ADP诱导的家兔血小板聚集。同时，任小军等[10]也在研究中发现，红花黄色素对于改善肾病综合征患者高血脂、高凝状态有确切疗效。

丹参多酚酸盐为丹参的提取物，药理学显示其能抗血小板聚集和抑制血栓的形成[11]。丹参多酚酸盐用于改善肾功能的报道较少，孟华等[12]研究证实，丹参多酚酸盐可以通过改善肾脏微循环达到改善肾功能的作用，但其具体作用机制还有待进一步研究。

卫生部2010年6月21日发布的《中成药临床应用指导原则》强调，要依据中医理论辨认、分析疾病的证候，针对证候确定具体治法，依据治法选择适宜的中成药；要辨病辩证结合用药，可将中医辩证与中医辨病相结合、西医辨病与中药辩证相结合，选用相应的中成药，但不能仅根据西医选用中成药[13]。目前，我院选择注射用红花黄色素的医生均是西医医生，其根据该药物的药理作用衍生出说明书以外的适应证。广东省药学会引发的《药品未注册用法专家共识》中指出，要按照说明书适应证用药[14]。

因此，注射用阿魏酸钠、红花黄色素注射液和注射用丹参多酚酸盐的上述超适应证用药目前尚无法律依据，对其在进行医嘱审核时，临床药师也只能是从该患者用药后是否能在未发生不良反应的基础上痊愈来评判其是否合理。如使用期间导致住院时间延长或者出现相关不良反应，则按不合理用药点评医嘱。例如，有部分肾功能不全患者在使用红花黄色素注射液后，出现凝血时间延长等不良反应，甚至在肾穿术后出现血尿等。

3.1.2 中成药的超说明书使用 在肾内科发生超说明书用药的中成药主要为尿毒清颗粒。尿毒清颗粒的用法存在合理性，因其含有大黄成分，通过服用该药物可以引起一定程度的腹泻，并通过该方法将毒性物质排出，但是如果腹泻严重，患者可以根据个人情况调整用量，医生根据患者的大便情况调整剂量，或者由小剂量开始应用，存在其合理性。

3.1.3 免疫抑制剂的超说明书使用 他克莫司、吗替麦考酚酯、环孢素A等说明书中均为用于移植术后的患者，但是在肾内科有明确的指南，并在教材中明确可以将其用于治疗原发性肾小球疾病中的多种病理分型[15]。上述药物的超说明书使用是由于说明书滞后而产生的，疗效确切，具有明确的循证医学证据。

3.1.4 其他超说明书用药 针对磺苄西林钠给药频次的区别，临床药师与医生和护士沟通后得知，其主要原因是4次/d给药给医护人员和患者带来很多麻烦，所以才在科室内逐渐养成2次/d给药的习惯。药师告知其为时间依赖性药物，给药频次对于提高该药物疗效有重要意义，2次/d给药会导致耐药菌的产生，此种用法不合理。

注射用泮托拉唑钠用于所有使用激素的患者。由于糖皮质激素说明书中提出其会诱发和加重胃肠道溃疡的发生，为了避免出现消化道溃疡，肾内科临床医生会为使用激素的患者常规开具注射用泮托拉唑钠作为预防性治疗，并在出院后给予相应口服药物序贯治疗。建议临床中不宜将PPI作为预防治疗消化道症状的常规用药，尤其是肝病和因为服用抗结核药物出现肝损伤及严重肝功能不全的患者应慎用，必要时剂量减半[16]。

3.2 超说明书用药防范措施 ①由于说明书本身存在滞后性，针对有权威的循证医学证据能证明超说明书用药合理的药物，应当由医院的药事管理和药物治疗委员会进行备案，在备案中明确标出该用法虽然在说明书中未标示，但是有相关治疗指南、路径收载的情况，由于患者病情需要，又无合适的替代品种和方法，所以必须超说明书使用该药物；②医务部也应当制订超说明书用药的管理细则，针对超说明书使用的药物应当由医师如实告知患者，使其知情同意，在签署后方可使用；③医院应当加大合理用药的宣传力度，告知其超说明书用药不受法律保护，发生医疗纠纷时，药师和医生都将面临巨大风险；④医生应当充分了解说明书内容，避免因为医药代表的宣传扩大药物使用范围；⑤药师也应加强学习，对于超说明书用药加大审核力度，对于不是该院备案的合理超说明书使用的处方，应当拒绝调配。

参考文献：

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[3] 袁少筠,孙玉,赖莎,等.住院患者处方超说明书用药分析[J].中国医院用药评价与分析,2012,12(12):1100-1101.

[4] 刘辽,蒋丹,贾萍,等.门急诊"超说明书"用药处方点评分析[J].中国药物警戒,2013,10(3):178-181.

[5] 王岩,姜洋.阿魏酸钠治疗慢性肾功能不全的疗效观察[J].中国误诊学杂志,2013,19:4485-4486.

[6] 张洪斌,史耀勋.注射用阿魏酸钠治疗慢性肾功能衰竭的临床研究[J].中国医药导报,2009,6(29):65-66.

[7] 杨艳燕,白光辉.慢性肾功能不全的血液流变学变化[J].医学综述,2009,15(18):2806-2807.

[8] 李江伟.红花黄色素对家兔血浆纤溶酶原激活剂及抑制剂水平的影响[J].中草药,1999,30(2):128-129.

[9] 黄正良,崔祝梅,任远,等.红花黄色素的抗凝血作用研究[J].中草药,1987,18(4):22-25.

[10]任小军,刘高虹,文涛.注射用红花黄色素辅助治疗原发性肾病综合征疗效分析[J].中国实用医药,2011,6:174-175.

[11]王逸平,宜利江.中药现代化示范性成果—丹参多酚酸盐及其注射用多酚酸盐的研究与开发[J].中国科学院院刊,2005,20(5):377-380.

[12]孟华,郭军,翟亚丽,等.替米沙坦联合丹参多酚酸盐治疗老年性继发性慢性肾脏病的疗效[J].中国老年学杂志,2012,32(5):2140-2141.

[13]中医药管理局.中成药临床应用指导原则[S].国中医药医政司发[2010]30号.

[14]广东省药学会.药品未注册用法专家共识[S].粤药会[2010]8号.

[15]王海燕.肾脏病临床概览[M].北京:北京大学医学出版社,2010:155-157.

[16]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知:化学药和生物制品卷[S].北京:中国医药科技出版社,2010:368.