二甲双胍联合钙剂对老年2型糖尿病患者骨代谢的影响

李晓艳，何 蓉,姜友昭

0 引言

近年来，糖尿病的发病率日益升高，其不仅会对心血管、肾脏、眼等重要脏器和组织造成损害，还明显增加了骨质疏松性骨折的发生风险[1-2]，但糖尿病对骨代谢影响的具体机制目前尚不明确。动物试验发现，临床降糖药二甲双胍不但能预防糖尿病导致的长骨微结构改变[3]；还对胰岛素抵抗小鼠的骨骼产生有益影响[4]。二甲双胍对糖尿病患者骨代谢的研究已有报道，但未见二甲双胍和钙剂联合治疗对老年2型糖尿病患者骨代谢影响的相关研究。笔者观察二甲双胍与钙剂联合治疗对老年2型糖尿病患者骨代谢的影响，现报道如下。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象 选择2012年1月至2013年12月的60岁以上并初次诊断为2型糖尿病的患者。入选标准：①符合1999年WHO糖尿病诊断标准的初发2型糖尿病患者；②无严重心脑血管疾病，如脑梗死、心梗死等；③无甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进症和Cushing综合征等；④无高血压；⑤无恶性肿瘤、风湿免疫疾病等；⑥无肝功能和肾功能损害(血清肌酸酐>110 mmol/L)；⑦无酗酒和嗜烟史(吸烟>10支/d)；⑧无异常尿白蛋白分泌(尿白蛋白>30 mg/24 h)；⑨尚未服用糖皮质激素、苯妥英钠等影响钙和骨代谢的药物，以及含有维生素D及其衍生物的产品、钙和镁。排除标准：①入组后预计会接受影响糖代谢药物(系统性应用糖皮质激素受体阻滞剂和单胺氧化酶抑制剂等)者；②既往曾参与本试验者。本研究方案经医学伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

1.2 分组 采用随机表法将入选的90例2型糖尿病患者分为二甲双胍组、联合组，共观察24周，并于入组后的4、8、16和24周进行随访，进行有效性和安全性评价；两组患者均在饮食控制和合理运动的基础上用药。二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司)的起始用量为500 mg/d，观察期间根据患者空腹血糖水平可增加至2 000 mg/d；钙剂补充：1 000 mg/d(咸阳步长制药有限公司)。两组中途无脱落病例，均完成研究。

1.3 指标测定 在入院第1天早晨用真空采血管留取患者的血样，在1 500 g下离心10 min，吸取血清并储存于-20 ℃冰箱中待用；试验开始前，测定所有患者的骨密度。治疗24周后，各组患者于早晨留取血样。测定指标如下：①空腹血糖：用葡萄糖氧化酶法检测；②糖化血红蛋白(HbA1c)：采用高效液相色谱法测定；③血压：同一天内3次不同时间测定血压后，取血压平均值；④血清钙、磷酸盐和肌酸酐水平：用全自动生化仪检测；⑤骨钙素：用电化学发光法测定(罗氏诊断试剂盒)；⑥骨密度：用美国ALARA公司的骨密度仪测定患者非习惯性用手的第2、3、4手指，并取3个手指骨密度的平均值。

2 结果

2.1 两组入选患者的基本情况 见表1。由表1可见,治疗前，二甲双胍组、联合组患者的年龄、体重、BMI、HbA1c水平、血钙、磷酸盐、骨钙素和血肌酸酐水平比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

表1 两组入选患者的基本情况比较

2.2 疗效指标评价

2.2.1 两组患者治疗24周后各项指标比较 联合组的血清硬化蛋白水平明显高于二甲双胍组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗24周后的各项指标比较

2.2.2 两组患者治疗前后骨代谢相关指标比较 见表3。从表3可见，治疗前，两组患者的骨密度比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，联合组患者血清Ⅰ型胶原C端肽酶和血钙水平明显降低,骨钙素水平均明显升高(P<0.05)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后骨代谢相关指标比较

2.2.3 血钙与血清型胶原C端肽酶交联变化的关系 见图1。由图1可见，所有患者的血钙水平与血清Ⅰ型胶原C端肽酶交联的变化没有显著相关(r=0.12，P=0.31)。

图1 血钙与血清Ⅰ型胶原C端肽酶交联相关性分析

2.2.4 血钙与血清骨钙素变化的关系 见图2。由图2可见，所有患者的血钙水平与骨钙素水平的变化明显相关(r=0.036，P=0.002)，并且骨钙素水平随着血钙水平的增加而增加。

图2 血钙与血清骨钙素相关性分析

2.3 安全性评价 两组患者治疗24周内均未报告严重低血糖事件或高血糖事件，未发现严重不良反应事件。

4 讨论

2型糖尿病患者骨质疏松和骨折的发病率明显增高[5-6]，而骨质疏松后发生骨折使老年糖尿病患者的死亡率明显增加。其次，糖尿病患者骨质疏松和相关的骨折一直被临床所低估[7]。因此，研究降糖药对骨代谢的影响具有现实意义。

骨吸收和骨形成可通过血清、尿中的一些参数来反映，这些标志物中一些是与骨形成相关的酶，另一些是骨形成或吸收过程中释放进入循环血中的骨成分。血清中的骨钙素是由成骨细胞分泌并在骨吸收过程中由骨基质释放，其水平能特异性地反映骨形成情况；血清硬化蛋白是骨细胞合成的一种糖蛋白，能减少骨形成[8]。骨有机基质中Ⅰ型胶原占90%以上，骨吸收过程中Ⅰ型胶原降解，释放出的小肽片段从尿中排出，血清Ⅰ型胶原C端肽酶交联具有特异性，所以，目前血清Ⅰ型胶原C端肽酶交联是骨吸收的标志物。横断面研究发现，血清骨钙素浓度与血清葡萄糖水平呈相反比例[9]。此外，Mai等[10]研究发现，二甲双胍能刺激卵巢切除大鼠的骨钙素产生。体外研究发现，二甲双胍还能减弱高糖对成骨细胞增殖抑制的影响[11]。有报道，二甲双胍能激活细胞外信号调节激酶1/2和一氧化氮合成酶，直接刺激成骨细胞增生[12]。本研究结果显示，经过二甲双胍单独治疗后，血清骨钙素水平明显增加，但对骨密度、血清Ⅰ型胶原C端肽酶和血钙水平没有明显影响。而联合组患者骨形成标志物-骨钙素水平明显增加，而血清硬化蛋白明显降低，并且骨吸收标志物血清Ⅰ型胶原C端肽酶交联明显降低。表明二甲双胍和钙剂联合治疗能通过增加骨形成和抑制骨吸收对骨起保护作用。对血钙水平与血清Ⅰ型胶原C端肽酶交联和骨钙素水平的进一步分析显示，血钙与骨钙素水平具有正相关关系。暗示补钙后血钙水平的升高伴随骨钙素水平增加。此外,补充钙剂不影响二甲双胍的疗效。

综上所述，二甲双胍和钙联合治疗可能对老年2型糖尿病患者的骨具有保护作用，本研究结果有待于更大规模的人群试验进一步验证，具体机制有待深入研究。

参考文献：

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