表柔比星与丝裂霉素膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效对比分析

朱乾浩，刘伟华

0 引言

目前，膀胱癌已成为临床最常见的肿瘤之一，国内男性膀胱癌发病率在全身肿瘤发病率排序中占第8位[1-2]，严重影响患者的生命安全及生活质量，并带来极大的负担[3]。临床治疗膀胱癌多采取手术方式，但其术后复发问题一直是泌尿外科的常见难题。随着研究加深、理念改变及药物发展，临床已有多种方式应用于其复发预防，其中，膀胱内灌注化疗的临床应用较为广泛，丝裂霉素、吡柔比星、表柔比星等均适用。研究表明，表柔比星作为抗肿瘤药物阿霉素的衍生物，应用于浅表性膀胱癌术后复发预防效果较佳[4]，本研究旨在探讨其与丝裂霉素效果的差异，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择我院2011年1月至2012年12月浅表性膀胱癌患者60例，均经患者及家属知情同意，且符合伦理委员会基本要求。男35例，女25例，年龄45～69岁，平均(56.3±9.4)岁。60例患者均接受手术治疗，经病理检查符合浅表性膀胱癌诊断标准。60例患者随机分为2组，观察组30例，男18例，女12例，平均年龄(57.3±9.1)岁；单发22例，多发8例；肿瘤分级：TaG1 9例(30.0%)，TaG2 7例(23.3%)，T1G1 9例(30.0%)，TaG2 5例(16.7%)；手术方式：经尿道膀胱肿瘤电切术23例(76.7%)，膀胱部分切除术7例(23.3%)。对照组30例，男19例，女11例，平均年龄(55.4±9.7)岁；单发23例，多发7例；肿瘤分级：TaG1 8例(26.7%)，TaG2 9例(30.0%)，T1G1 7例(23.3%)，TaG2 6例(20.0%)；手术方式：经尿道膀胱肿瘤电切术24例(80.0%)，膀胱部分切除术6例(20.0%)。两组患者性别构成、年龄、手术时间、肿瘤分级、合并疾病等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者肿瘤直径比较见表1。

表1 两组患者肿瘤直径比较(例)

1.2 病例入选标准 ①患者年龄18～80岁；②均符合浅表性膀胱癌诊断标准，且均为首次入院诊断，既往未接受膀胱癌治疗；③患者签署知情同意；④相同手术医生。

1.3 排除标准 ①年龄<18岁，或>80岁；②合并泌尿道感染、先天性心脏病、严重肝肾功能不全等；③本研究中所用药物过敏者。

1.4 方法 60例患者入院后，完善相关检查，血常规、尿常规、大便常规、血生化、心电图等。均接受手术治疗。观察组采取表柔比星(浙江海正药业股份有限公司，批号：131014，规格：10 mg，国药准字：H19990280)膀胱灌注预防膀胱癌复发治疗，于术后1周开始药物灌注，40 mg表柔比星+生理盐水50 mL，每周1次，坚持8周，以后每月检测1次，持续1年。对照组给予丝裂霉素(协和发酵麒麟株式会社富士工厂，批号：467AJG01，国药准字：H20090868)膀胱灌注治疗，40 mg丝裂霉素+生理盐水50 mL，每周1次，坚持8周，以后每月检测1次，持续1年。所有患者行药物灌注前均需排空膀胱，且适量水分摄入限制，灌入药物后迅速夹闭导尿管，并于间隔15 min改变体位，利于药物充分接触膀胱粘膜。60例患者均随访1年。

1.5 观察指标 ①治疗后，每月随访1次，每3个月行1次膀胱镜检，必要时行组织病理学检查，观察比较患者复发率；②随访期间随时记录患者不良反应发生率，如化学性膀胱炎、尿路感染、过敏等，并于每次灌注前检查肝肾功能，以评估其变化，同时比较膀胱局部反应；③比较复发患者无病间期差异。

1.6 评定疗效标准 ①无病间期：指术后至第1次膀胱镜或组织病理学检查阳性诊断为膀胱癌复发的时间[5]。②膀胱局部反应分级依据WHO制定标准，Ⅰ级：不需治疗的排尿困难或者镜下血尿；Ⅱ级：肉眼血尿或需要治疗的排尿困难；Ⅲ级：患者因血尿导致贫血，或出现膀胱刺激征，且时间超过1周，甚至出现顽固性膀胱痉挛[6-7]。

1.7 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者复发率比较 观察组复发率显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者复发率比较(例)

2.2 两组无病间期比较 观察组的2例复发患者的无病间期分别为6、9个月，两组无病间期比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组无病间期比较(例)

2.3 两组不良反应比较 主要为膀胱局部毒性反应，观察组不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。两组均未发生肝肾功能异常。见表4。

表4 两组不良反应比较(例，%)

3 讨论

膀胱癌发病率较高，已成为成人泌尿系统最为常见的恶性肿瘤之一，临床多采取手术方式治疗。有报道，虽然大部分膀胱肿瘤可经手术切除方式而治愈，但其术后复发率一直较高，可达50%～70%，且复发多发生在手术后2年内[8]。研究表明，膀胱癌术后复发的高危因素较多，手术未完整切除病灶、肿瘤残余，膀胱黏膜上皮持续接触致癌物质，肿瘤细胞脱落、种植及肿瘤呈多中心生长等均为重要因素[9]。随着研究深入，临床极为重视术后复发的预防，术后膀胱灌注化疗方法为重要的预防复发的手段之一[10]。

选择效果较佳、疗效确切且副作用较少的灌注药物一直是临床研究的热点。丝裂霉素应用时间长，效果肯定。丝裂霉素为细胞周期非特异性抗肿瘤药物，可致DNA解聚，导致DNA复制受阻[11]。有报道，丝裂霉素灌注治疗效果较佳，可于术后立即用药，但刺激性大，毒性反应发生率较高，可引起膀胱容量缩小及化学性膀胱炎等，且耐药性较强[12]。羟喜树碱(HCPT)为较新的抗肿瘤药物，从中国喜树中提取而得，为选择性DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，抗癌作用较为确切，且抗癌谱较宽，对于增殖细胞较为敏感，但不被膀胱黏膜吸收，限制其疗效[13]。卡介苗在治疗原位癌、复发预防等方面均有重要作用。表柔比星为临床新研制的新型蒽环类抗肿瘤药物，为阿霉素衍生物、细胞周期非特异性药物，化学结构特征为阿霉素的4′位置的羟基由顺位变为反位[14]。表柔比星可进入核内与DNA结合，抑制聚合酶，进而导致DNA复制、转录受到抑制，最终发挥抗肿瘤作用。与丝裂霉素、阿霉素等比较，表柔比星的抗癌活性更强，抗癌谱较广，亲脂性较高，耐药性发生率较低。表柔比星可迅速到达膀胱上皮内，短时间内升至有效药物浓度，且具有肿瘤组织靶向分布特点，可最大程度发挥抗肿瘤作用。有报道，多次灌注表柔比星的膀胱癌术后复发率为18.2%(6/33)，显著低于单次灌注组(22.2%，8/36)，且低于丝裂霉素组(21.9%，7/32)，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明多次灌注的疗效更佳[15]。膀胱肿瘤术后复发可能与多方面多中心生长因素有关，单次灌注方案并不能取得满意效果。虽然50 mg多次灌注组、40 mg多次灌注组的术后复发率比较差异无统计学意义，但研究发现，高浓度治疗的不良反应发生率更高，安全性较差。本研究多次灌注表柔比星预防浅表性膀胱癌，经随访，复发率为6.7%(2例)，明显低于丝裂霉素组(P<0.05)，与上述结果较为一致。

药物灌注治疗的效果较好，但其不良反应(膀胱刺激征、低热、乏力、尿路刺激症状等)仍为临床所关注[16]。本研究结果显示，表柔比星组的不良反应发生率显著低于丝裂霉素组，表明表柔比星在取得更好效果的同时，术后不良反应更少，安全性更高。

综上所述，表柔比星膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的效果较好，且不良反应较少，临床应用更为安全，具有重要临床价值。

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