爱必妥联合CDDP化疗方案治疗恶性原发性肝癌的临床疗效研究

卢转飞，徐雪明，陈明聪，何桂芬

0 引言

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在消化系统恶性肿瘤中位于第3位，仅次于胃癌和食管癌，多发于中年男性[1]。由于该病早期的表现并不典型，多只是肝区的不适和胀痛，发病较为隐匿，因此很多患者确诊时已处于中晚期，失去了手术机会，多采用以化疗为主的综合治疗。爱必妥(西妥昔单抗)是针对表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)的IgG1单克隆抗体，是第一批被批准上市的靶向单克隆抗体[2]。其作用机制是通过特异性地与表皮生长因子受体结合，抑制已经与EGFR结合的酪氨酸激酶，阻断其下游的细胞内信号转导途径，从而达到抑制肿瘤细胞的增殖，诱导其凋亡以及减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子产生的作用[3]。顺铂(Cisplain，CDDP)属于细胞周期非特异性抗肿瘤药，是临床上运用最广泛的抗肿瘤药物之一[4]，其具有以下三个特点，一是抗癌活性高，作用强；二是容易与其他抗癌药物配伍；三是该药与其他抗肿瘤药物交叉耐药发生几率低，容易与其他药物联用。本研究观察爱必妥联合CDDP化疗方案治疗恶性原发性肝癌的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 对来我院治疗的恶性原发性肝癌患者进行前瞻性研究。纳入标准：所有患者均符合2001年中国抗癌委员会肝癌专业委员会修订的原发性肝癌诊断标准[5]，且均位于临床分期标准的中晚期。早期：肝癌症状与体征不明确，影像学检查CT、B超探查到<5 cm的单个肿瘤，或虽有2个肿瘤，但其两者最大直径之和≤5 cm；中期：处于早期和晚期之间，一般情况尚可，但出现了肝功能受损或肿瘤增长的相关症状；晚期：一般情况很差，出现了恶病质或肿瘤肝外转移或严重黄疸、腹水等症状[6]；患者西妥昔单抗皮试阴性，对爱必妥及CDDP均无过敏；患者以往未进行过其他化疗；所有患者均知晓病情和治疗方案，并签署知情同意书。排除标准：患者处于妊娠期；患者出现肝性脑病或肝性昏迷无法配合治疗；患者并发其他系统恶性肿瘤；患者有活动性肺结核或其他严重感染。参与本次研究的68例患者中，男47例，女21例，年龄40～54岁，平均年龄(47.7±5.9)岁。根据分层随机分组方法分为2组，治疗组和对照组各34例。治疗组男24例，女10例，年龄41～53岁，平均年龄(47.4±5.2)岁，平均体重(67.7±10.2)kg；单纯型11例，硬化型16例，炎症型7例；中期21例，晚期13例；单癌灶≤5 cm者18例，>5 cm者6例；多癌灶≤3 cm者5例，>3 cm者5例；伴门脉癌栓者14例。对照组男23例，女11例，年龄40～54 岁，平均年龄(47.1±5.7)岁，平均体重(68.5±9.8)kg；单纯型13例，硬化型l5例，炎症型6例；中期20例，晚期14例；单癌灶≤5 cm者16例，>5 cm者7例；多癌灶≤3 cm者5例，>3 cm者6例；伴门脉癌栓者16例，两组患者一般资料如性别、年龄、体重及病程病种等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均在对症支持治疗的基础上给予静滴CDDP(南京制药厂有限公司，批号：H20103216，规格：20 mL∶20 mg)30 mg/(m2·d)，在第1天和第8天使用为1个周期，间隔3周后再使用1个周期，共2个周期。治疗组在此基础上给予爱必妥(德国默克雪兰诺有限公司，批号：S20050095，规格：50 m L∶100 mg)，第1周初始剂量400 mg/m2，以后250 mg/m2，1次/周，共治疗8周。治疗期间严密观察患者有无痤疮样皮疹等皮肤过敏现象或者腹痛腹泻等消化道反应以及其他药物不良反应。

1.3 检测项目及方法 分别于治疗前及治疗8周后抽取患者静脉血4 mL，用荧光定量PCR检测系统测量血清丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Transaminase，AST)及白蛋白(Albumin，ALB)，并于治疗前及治疗后每周抽取患者2 mL静脉血测量血清甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)。每2周1次CT观察两组患者治疗后的缓解情况，按实体瘤疗效评价标准(RECIST)评价治疗效果。完全缓解(Complete remission，CR)：CT显示患者肿瘤病灶消失并至少持续4周以上；部分缓解(Partial remission，PR)：肿瘤缩小50%以上，并维持1个月以上，同时没有任何病灶的进展或新病灶的出现；稳定(Stable disease，SD)：肿瘤病灶缩小<50%，或增大<25%；进展(Progressive disease，PD)：病变增大25%及以上或出现新病灶[7]。总缓解率(RR)=CR+PR，临床受益率(CBR)=CR+PR+SD。

1.4 统计学处理 采用 SPSS 12.0统计学软件，计量资料比较采用两独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前及治疗8周后的肝功能指标 治疗前，两组患者肝功指标血清ALT、AST及ALB水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗8周后，治疗组患者的血清ALT、AST及ALB水平均低于对照组患者(P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者治疗前及治疗2、4、6、8周后AFP水平 治疗前，两组患者血清AFP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗2、4、6、8周后，治疗组患者的血清AFP水平低于对照组患者(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者治疗前及治疗8周后的肝功能指标比较(x±s)

表2 两组患者治疗前及治疗2、4、6、8周后的AFP水平比较(x±s，μg/L)

2.3 两组患者治疗8周后的缓解情况及临床受益率 治疗组治疗8周后的总缓解率及临床受益率均高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗8周后的缓解情况及临床受益率比较(例，%)

3 讨论

原发性肝癌恶性程度较高，常见早期症状多为肝区胀痛和食欲减退，晚期则表现为进行性消瘦、发热甚至肝性昏迷等严重症状，其在我国的发病率极高，我国罹患该病的患者人数占全世界所有患者的50%以上[8]，极大地威胁着人民的生命健康。由于原发性肝癌具有隐匿性及高侵袭性等特点，过去患者被确诊时常已处于中晚期而不能接受根治性手术治疗。随着近年来血清甲胎蛋白检查及普查性B超在高危人群的筛查性体检中的广泛运用，越来越多的原发性肝癌患者在早期肝癌甚至亚临床肝癌阶段就得到诊断，从而可以在早期接受根治性切除术或肝移植术，现阶段手术切除仍是根治原发性肝癌的最好手段[9]。但尽管如此，目前仍然只有10%～30%的原发性肝癌患者可以接受根治性手术切除治疗，大多数患者只能选择化疗等其他综合性治疗方法[10]。爱必妥是一类靶向性极强的抗肿瘤药，通过抑制细胞内部信号的转导达到阻断肿瘤细胞增殖的目的，相较于传统的化疗药物，该药具有以下特点：一是该药可以精确阻断肿瘤细胞的增殖，在最大程度上减轻正常细胞的损伤；二是爱必妥作为首个被用于临床的靶向药物，其耐受性非常好，少数患者会出现皮肤过敏或消化道不适等症状，但均在可以耐受的范围内[11]；三是该药出现耐药的情况较少，肿瘤细胞的多药耐药性(MDR，multi-drug resistance)现象十分普遍，这给肿瘤的药物治疗带来了很多困难[12]，而西妥昔单抗则较好地解决了这个问题。CDDP通过作用于肿瘤细胞增殖周期诱导其凋亡，自应用于临床以来已经成为肿瘤化疗的必备药物之一[13]。据相关研究表明，顺铂不仅可以在体外诱导原发性肝癌细胞凋亡，而且可以在体内达到相同效果而起到治疗作用[14]。

目前临床上对于中晚期已经失去手术机会的原发性肝癌患者的治疗，多采用综合治疗的模式，包括肝动脉化疗栓塞术(TACE)、无水酒精注射疗法(PEI)、局部放疗、全身化疗及生物免疫、中医中药治疗，尽管治疗手段多种多样，但综合治疗模式的核心仍然是化学药物治疗。目前对原发性肝癌较为有效的药物以CDDP方案为首选，这种治疗方法疗效确切，对于抑制肿瘤细胞增殖及适当缓解患者症状有较为满意的效果，在临床的使用也证明了该药对于延缓中晚期原发性肝癌进展具有一定的作用，但单用CDDP主要有以下两个问题，一是单用该药物的耐药问题[15]，由于原发性肝癌为常见的耐药肿瘤，一旦发生对CDDP的耐药，其疗效便会大打折扣。甚至少数患者会进展为多药耐药性，给后续的治疗带来极大的困难；二是单用该药物毒副作用较大，该药不仅抑制杀伤肿瘤细胞，也会抑制或攻击正常细胞，导致患者常常出现骨髓抑制或胃肠道反应等药物毒副作用，影响患者的生活质量。

本次研究表明，西妥昔单抗通过特异性地结合EGFR，抑制与受体同时结合的酪氨酸激酶，从而进一步抑制由酪氨酸激酶所触发的细胞内信号转导系统，达到靶向性地抑制原发性肝癌肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡的作用，从而使患者血清ALT、AST及ALB大幅下降，说明西妥昔单抗能减轻对正常肝细胞的损伤并促进肝功能的恢复。该药物为首批批准上市的靶向药物，在临床已使用多年，药敏实验阴性的患者在使用过程中很少发生不适症状，本次研究的患者均为药敏阴性，在使用过程中均未出现皮肤毒性反应及消化道不适症状等不良反应。同时联用CDDP则能通过减少单一药物引起的耐药情况而增加药物抑制肿瘤增殖的疗效，使治疗组患者在治疗后的每2周的血清AFP水平均较对照组出现了更大幅度的下降。并且经过8周的治疗，治疗组的总有效率及临床受益率分别较对照组提高，说明相较于单用CDDP，爱必妥联合CDDP能更大程度地缓解患者病情，提高治疗的效果。

综上所述，应用爱必妥联合CDDP化疗方案治疗恶性原发性肝癌能更好地缓解患者的病情、改善中晚期患者的肝功能以及提高治疗的总体效果，值得临床进一步推广。

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