大剂量来氟米特治疗狼疮肾炎安全性观察

王丽萍，王春燕，王晓元，张 娟，张 燕，曾小峰，乔小民

0 引言

狼疮肾炎(Lupus nephrtis,LN)是系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)最常见的并发症,LN导致的肾衰竭仍是SLE患者最常见的死亡原因之一。随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，LN患者的生存率得到了显著的改善；然而，治疗相关性毒性仍是一个主要的问题，在患者对常用的药物如环磷酰胺(CTX)、环孢素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等不能耐受或有使用禁忌证时，需要寻找有明确疗效的其他药物。来氟米特(Leflunomide,LEF)是一种嘧啶合成的抑制剂,近年LEF治疗Ⅳ型和Ⅴ型LN的报道日趋增多，充分显现了该药的有效性，本研究旨在探讨大剂量(40 mg/d)LEF治疗LN的安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 病例来源于2009年4月至2013年4月兰州大学第二医院及北京协和医院风湿免疫科确诊的狼疮肾炎(RA)患者和类风湿关节炎患者各43例，男性各7例，女性各36例。SLE组年龄17～59岁，平均(35.3±11.9)岁；RA组年龄16～49岁，平均(34.2±10.9)岁。SLE主要脏器损害为肾脏(24 h尿蛋白定量>1.5 g，且持续>3个月)、皮疹、发热、白细胞减低，SLEDAI评分为5～12分。

1.2 给药方案 SLE组主要应用糖皮质激素(醋酸泼尼松0.5～1.0 mg/kg)和来氟米特(40 mg/d)；RA组：来氟米特，20～40 mg/d,根据患者对药物的耐受情况调整剂量及糖皮质激素(醋酸泼尼松10～15 mg/d)。观察6～41个月。

1.3 检测终点 主要检测终点：肾脏部分缓解和完全缓解。次要终点：SLEDAI评分，血尿常规，24 h尿蛋白，补体，免疫球蛋白，肝肾功，ANA、抗ds-DNA，血压，体重。

2 结果

2.1 SLE组来氟米特治疗前后的临床疗效比较 见表1。

表1 SLE组来氟米特治疗前后的临床疗效(例)

2.2 来氟米特治疗LN的不良反应 见表2。

表2 来氟米特治疗LN的不良反应

2.3 来氟米特治疗RA、SLE的不良反应比较 见表3。

表3 两组应用来氟米特治疗的不良反应比较(例)

3 讨论

LN一直是影响SLE预后的最重要因素，国内外学者已一致认为LN的治疗需要诱导阶段和维持阶段[1],诱导阶段治疗增生性和膜性LN的传统一线方案为CTX联合糖皮质激素，而用霉酚酸酯(MMF)作为弥漫增生型LN维持期治疗[2]。虽然CTX治疗LN时，对消除LN的非特异性炎症和T淋巴细胞介导的免疫亦有良效，但CTX治疗的不良反应除恶心、呕吐、脱发、感染、疲乏、可逆性粒细胞减少、致癌、膀胱毒性外，卵巢早衰是治疗狼疮中备受关注的应用受限方面[3]。而MMF、环孢素、硫唑嘌呤由于在价格、感染、肝肾毒性方面的缺点也在临床应用中受到限制[2]。近年来，氟米特作为诱导阶段和维持阶段治疗狼疮肾炎的新型免疫抑制剂已得到越来越多医师的认可[4-9]。来氟米特主要通过抑制二氢乳酸脱氢酶活性而抑制嘧啶的合成,同时抑制酪氨酸磷酸化,抑制白细胞介素-2(IL-2)基因的启动转录,从而抑制IL-2的产生,阻断活化淋巴细胞的增生及细胞周期进展,减少抗体生成;来氟米特还通过阻断I-κBα的降解而抑制TNF诱导的NF-кB的活化，还能抑制TNF诱导的激活蛋白-1(AP-1)及c-Jun N-terminal蛋白激酶的活化，从而抑制TNF介导的细胞免疫反应[10]。新近研究发现，来氟米特对狼疮易感小鼠的治疗效果，部分原因是因为抑制了TLR9信号传导途径，这是先天免疫系统的重要组成部分[11]。

国内的一项针对增生性狼疮肾炎诱导缓解治疗的多中心、前瞻对照研究结果显示，其近期疗效和不良反应与CTX相仿，发现来氟米特治疗狼疮肾炎患者一般在用药后1～2个月开始起效，3个月后明显有效，可使尿蛋白明显下降，但大部分研究中涉及的来氟米特药物剂量为20 mg/d，个别病例采用30～40 mg/d[5,7]。Petri等[12]曾在2001年对20例SLE合并难治性关节炎患者用来氟米特40 mg/d治疗，1个月内1/3患者迅速取得完全缓解，不良反应相对较小。而40 mg/d来氟米特治疗狼疮肾炎的毒不良反应尚无相关报道。为此，我们通过43例患者的临床资料进行观察，结果发现，来氟米特治疗LN的起效时间为2～3个月，与文献报道一致，主要表现在43例中34例达完全或部分缓解,有效率达79%[13]。药物不良反应虽主要集中在肝酶增高(≥正常值3倍)方面(共4例)，但是也发现有9例血压增高(>140/90 mmHg)，11例体重下降>5 kg，5例白细胞降低(<3.5×109/L)，1例尿素氮异常，1例尿素氮血肌酐同时升高；43例RA患者，在初始时均采用40 mg/d LEF治疗，其中7例因在15～30 d发现肝酶升高在正常值的3倍以上而停用，后改为20 mg/d，最终共有11例肝酶升高，2例血压升高，1例体重下降>5 kg，5例白细胞降低(<3.5×109/L)，1例尿素氮血肌酐同时升高。两组均未发现过敏情况。

两组不良反应的比较差异主要表现在肝酶、体重及血压方面，RA组出现肝酶异常例数多于SLE组(11∶4)，且在初始用药阶段(15～30 d)RA组即表现出肝脏方面的不耐受性(7/43)；而血压增高、体重下降例数SLE组高于RA组(9∶2,11∶1)。笔者分析造成血压变化的原因，一方面，与LEF药物所致不良反应有关，另一方面，在SLE组，可能与使用激素量大或狼疮肾炎所致肾性高血压也有一定相关性；体重下降原因，一方面，为LEF不良反应，另一方面，在SLE组，与疾病好转后狼疮肾炎所致浮肿消退、后期激素减量均有关。而李晓峰教授团队在研究LEF+CTX联合治疗RA研究中发现，常见不良反应为轻度恶心、腹泻等胃肠道症状，皮疹、瘙痒，白细胞轻度下降，而肝损害少见[14]。

曾有文献报道，弥漫增殖型狼疮肾炎者对30 mg/d来氟米特表现出较好的耐受性[6]，来氟米特治疗LN的不良反应较少，温和，并且可以通过临床症状来调整剂量。LN的临床和病理活动可以得到明显抑制，甚至可通过来氟米特治疗来预防复发[15]。而本研究由于样本量小，未能从肾脏病理角度再细分类，今后需增大样本量进一步研究。

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