兰索拉唑合用多潘立酮对胃食管反流性咳嗽患者诱导痰细胞及介质的影响

刘杰生，谢宗林

0 引言

胃食管反流性咳嗽(Gastroesophageal reflux related chronic cough，GERC)是因胃酸和其他胃内容物反流进入食管，导致以咳嗽为突出表现的临床综合征，是慢性咳嗽的常见原因之一[1-3]。胃食管反流性咳嗽的机制尚不完全清楚，现有的学说包括高位反流、低位反流、气道高敏感性和食管细菌定植等[4]。也有研究证实，胃食管反流性咳嗽患者的气道分泌物中神经肽含量明显增加，说明气道神经源性炎症是其发病机制之一[5]。目前对于胃食管反流性咳嗽的治疗主要是抗酸剂、质子泵抑制剂、H2受体阻断剂及促胃动力药物[6]。兰索拉唑是新型的质子泵抑制剂，作用于H+-K+-ATP酶从而发挥抑制胃酸分泌的作用；多潘立酮是促进胃动力的药物。两者常合用治疗胃食管反流性咳嗽。但兰索拉唑在抑制胃酸分泌的同时对患者痰的影响尚未见报道。本文探讨兰索拉唑合用多潘立酮对胃食管反流性咳嗽患者诱导痰细胞及炎症介质的影响，观察兰索拉唑合用多潘立酮对胃食管反流性咳嗽的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2011年10月至2012年10月我院就诊的胃食管反流性咳嗽患者60例，其中男38例，女22例，年龄21～65岁，平均年龄(40.5±13.2)岁。诊断标准[1]：①慢性咳嗽时间8周以上；②通过病史、胸片、鼻窦CT、肺功能、诱导痰等检查，排除支气管哮喘、鼻窦炎、嗜酸粒细胞性支气管炎等疾病；③患者有明显的进食相关的咳嗽；④食管24 h pH值监测结果显示Demeester积分≥12.70，和(或)反流咳嗽症状的相关概率(Symptom association probability，SAP)≥75%；⑤胃镜检查提示有胃食管反流；⑥抗反流治疗有效。

1.2 治疗方法 兰索拉唑(汕头经济特区鮀滨制药厂，国药准字：H10980136)30 mg，1次/d，加多潘立酮(西安杨森制药有限公司，国药准字：H20033213)10 mg，3次/d，连续治疗8周，观察效果并采集痰液，后续治疗至12周以上。

1.3 观察指标

1.3.1 咳嗽症状改善 以咳嗽症状积分为疗效评价标准，咳嗽症状积分标准见表1[7]，并参照《中药新药临床研究指导原则》，采用尼莫地平法，即(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%为改善率。痊愈：咳嗽症状完全消失(或积分改善率>90%)；显效：咳嗽症状明显减轻(或积分改善率60%～90%)；好转：咳嗽症状减轻(或积分改善率30%～60%)；无效:咳嗽症状无改善或加重(积分改善率<30%)。

表1 咳嗽症状积分表

1.3.2 诱导痰细胞分类计数 于治疗前和治疗后8周，对患者进行痰诱导试验，以采集患者治疗前后的诱导痰。具体操作如下：用超声雾化器为患者雾化吸入3%的高渗盐水，雾化15 min；患者用清水漱口，咳出痰液至痰杯中；在痰液中加入4倍体积的0.1%二硫苏糖醇，旋涡震荡2 min，使其充分混合；37 ℃水浴10 min，旋涡震荡2 min，200目筛网过滤杂质，2 500 r/min离心10 min，PBS悬浮沉淀，上清液冻存备用；台盼蓝法鉴定细胞活力，>50%为合格痰；制作细胞涂片，行常规苏木素-伊红染色，光镜下进行400个非鳞状细胞分类计数[8]。

1.3.3 痰上清IL-8、SP含量测定 采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定诱导痰上清液中IL-8和SP的含量。ELISA试剂盒购自R&D公司，操作步骤按照试剂盒说明进行。

2 结果

2.1 治疗前后咳嗽症状比较 治疗前患者咳嗽症状积分平均值为3.43±0.74，治疗后为1.06±0.84，治疗前后咳嗽症状积分比较差异有统计学意义(P<0.05)。在60例患者中有1例出现头晕、恶心，用药8周后更换治疗药物，但其咳嗽症状仍是改善的，除此之外，痊愈27例，显效21例，有效11例，无效0例。

2.2 治疗前后诱导痰细胞比较 于治疗前和治疗后8周对患者进行痰诱导试验采集痰液，但治疗前有2例未诱导成功，治疗后有7例未诱导成功，出现头晕不良反应的患者痰未纳入研究。结果显示，胃食管反流性咳嗽患者的诱导痰中主要是中性粒细胞和巨噬细胞，用兰索拉唑和多潘立酮治疗后，中性粒细胞和嗜酸粒细胞数目明显减少，巨噬细胞和淋巴细胞数目升高。见表2。

表2 患者治疗前后诱导痰细胞分类计数表

2.3 治疗前后诱导痰上清中IL-8、SP含量比较 治疗前后患者痰上清中IL-8和SP含量都显著减少。见表3。

表3 患者治疗前后痰上清中IL-8、SP含量

3 讨论

胃食管反流性咳嗽通常表现的临床症状为咳嗽，部分伴反酸、胸骨后灼烧感等症状，因此常被误诊为其他呼吸道疾病而延误病情。实际上胃食管反流性咳嗽是由于胃酸和其他胃内容物反流进入食管，食管远端的酸刺激引起气管、支气管咳嗽反射，胃酸、胆汁等反流物被误吸入气管，直接刺激气管黏膜导致咳嗽[9]。反流刺激是咳嗽发生的始动因素，而胃食管反流性咳嗽患者气道高反应性可能是咳嗽发生的直接原因。反流物的长期刺激引起咽喉部气道炎症以及低位反流引起的神经源性炎症均可造成气道上皮损伤，使咳嗽感受器暴露，造成气道敏感性升高[10]。另一方面，H+质子能通过开放离子通道包括辣椒素受体来激活传入神经，因此质子在炎症诱导的神经源性咳嗽敏感性升高中发挥了重要作用[11]。Oribe等[12]发现，质子泵抑制剂能降低OVA致敏的豚鼠经吸入辣椒素诱发的咳嗽反应，但免疫组化染色证实气道壁黏膜上并不存在类似于胃黏膜细胞上的胃型H+-K+-ATP酶，提示位于细胞器中的空泡型H+-K+-ATP酶可能与豚鼠的咳嗽敏感性升高有关。这些都证明了质子泵抑制剂用于治疗慢性咳嗽的可能性。

兰索拉唑是新型的质子泵抑制剂，作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，阻碍胃壁细胞的H+向胃转运，从而抑制胃酸分泌[13-14]。通常用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等胃肠道疾病[15]。兰索拉唑在用药后2～4周即可缓解胃食管反流的酸反流症状[16]。我们将其用于治疗胃食管反流性咳嗽，观察其改善咳嗽症状的疗效以及对诱导痰细胞和介质的影响，结果显示，兰索拉唑合用多潘立酮能有效改善患者的咳嗽症状，也能降低诱导痰中中性粒细胞数量以及IL-8和P物质含量，说明兰索拉唑合用多潘立酮对气道炎症以及炎症引起的咳嗽都有所缓解，这可能与细胞器中的空泡型H+-K+-ATP酶有关。兰索拉唑作用于H+-K+-ATP酶，抑制与咳嗽敏感性有关的受体通道，从而减轻咳嗽。

痰诱导细胞分类学检查是呼吸科的一种常用方法，其异常提示不同的气道炎症和诱因，有助于疾病的诊断。嗜酸粒细胞增高(一般>3%)是支气管哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎和过敏性疾病的特征性指标[17]。而非哮喘性慢性咳嗽患者的诱导痰中中性粒细胞数显著升高[18]。另外，有研究证明，胃食管反流性咳嗽患者的诱导痰中中性粒细胞也是增加的，说明该种疾病存在气道中性粒细胞性炎症[19]，我们的实验结果也发现治疗后痰中中性粒细胞数显著低于治疗前。兰索拉唑联合多潘立酮能降低胃食管反流性咳嗽患者的气道中性粒细胞炎症，缓解咳嗽症状。P物质是一种广泛分布的神经肽，能引起神经支配区血管扩张、通透性增加、血浆蛋白外渗等神经源性炎症反应。有学者认为，GERC患者通过食管-支气管反射引起气道神经肽表达和释放增加，产生气道神经源性炎症，进而刺激咳嗽感受器产生咳嗽，经治疗后痰上清中P物质含量降低[5]。而我们的结果也发现经兰索拉唑和多潘立酮治疗后痰上清中SP含量减少，说明两者合用能降低气道神经源性炎症，但是具体机制尚不清楚，有待进一步研究。

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