外科治疗2型糖尿病的主要手术方式与机制

彭 涛，何劲松，魏寿江

(川北医学院附属医院普外一科，四川南充 637000)

糖尿病(diabetesmellitus，DM)是一组以肌肉和肝脏中胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能缺陷为主要病理生理特点的代谢紊乱性疾病，随着病情的发展可引起冠心病、肾病、视网膜病、神经病变及周围血管坏死而导致患者致残致死。据国际糖尿病联盟(international diabetes federation，IDF)统计 2010 年全世界糖尿病患者人数约为2.85亿，其中90%为2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2DM)，估计到2030年，此数字将会上升到4.38亿［1］。我国目前的成人糖尿病患病率约为9.7%，总数约有9 000万，其中T2DM 占90%［2］。目前治疗和控制T2DM的主要治疗措施包括糖尿病教育、饮食控制、适度的体力锻炼及口服降糖药(包括胰岛素)等，但都不能阻止T2DM的进展，更不能治愈而达到满意的疗效。近年国外学者回顾分析减肥手术的效果时发现:病态性肥胖患者术后不仅体重明显降低，同时也有效地改善了大部分病人并存的血糖代谢紊乱，伴随的T2DM也获得治愈或改善［3］。现就外科手术治疗T2DM的主要手术方式、疗效及主要机制作一简要综述。

1 外科治疗2型糖尿病的主要手术方式

T2DM外科手术治疗源于肥胖外科，目前广泛应用于临床的减肥手术大致可分为:吸收不良型、限制型和联合型三大类。

吸收不良型:主要包括胆胰转流术(biliopancreatic diversion，BPD)、胆胰转流术联合十二指肠转位术(biliopancreatic diversion with duodenal switch，BPD-DS)、回肠转位术(ileal transposition，IT)、空回肠旁路术(jejunoileal bypass，JIB)、回肠间置术(item interposition，Ⅱ)等。限制型:主要包括腹腔镜可调节胃捆绑术(laparoscopic adjustable gastric band，LAGB)、垂直捆绑胃成形术(vertical banded gastroplasty，VBG)、胃内水球置入术(bioEnterics intragastric balloon，BIB)、袖状胃切除术(sleeve gastrectomy，SG)等。联合型手术包括:Roux-en-Y胃转流术(Roux-en-Y grastric bypass，RYGB)，回肠间置胃袖套状成型转流术(ileal interposition via a diverted sleeve gastrectomy，Ⅱ-DSG)等。近年来随着腹腔镜技术广泛开展，上述手术方式又衍生出多种其它方式如腹腔镜Roux-en-Y胃转流术(laparoscopic Rouxen-Y grastric bypass，LRYGB)，腹腔镜可调节胃捆绑术(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)等。目前减肥手术中最为常用的是 RYGB(LRYGB)、BPD、AGB(LAGB)三种方式。

1.1 RYGB术式

1969年，Mason将其他方式的 GBP改进为Roux-en-Y胃转流术(Roux-en-Y gastric bypass，GBP):首先建成一个容量尽量小的小囊状胃(12～25 mL)，然后于Trietz氏韧带下方约40 cm处离断空肠，经结肠前或结肠后行远端空肠与近端残胃大弯侧吻合，再根据患者的体重指数(body mass Index，BMI)，行近端空肠与距上述胃空吻合口远端处空肠行端侧吻合，通常在75～150 cm之间，可根据病人的体重情况调整，吻合的直径在0.75～1.25 cm。在所有减肥手术中RYGB方式占绝大多数，治疗T2DM的有效率高，治疗效果可望长期保持，是目前外科治疗严重肥胖症的“金标准”术式［4－5］。

1.1.1 RYGB 术后效果 Buchwald等［6］做了一项权威的Meta分析，RYGB术后所有肥胖病患者的平均超重体重下降(percentage of excess body weight loss，%EBWL)为61.2%，糖化血红蛋白水平(Hgb A1C)和空腹血糖(fasting glucose，FT)83%得到改善、高血压67.5%治愈和 87%改善，高脂血症96.9%改善，阻塞性睡眠呼吸暂停94.8%治愈或改善，胃食管反流病，假性脑瘤和压力性尿失禁等亦得到明显改善。Laferrère等［7］以RYGB术后的肥胖症伴2型糖尿患者为实验组，以经饮食减下相同体重者为对照组，RYGB组在口服50 g葡萄糖耐受试验(OGTT)120 min后，血糖水平明显低于对照组(－3.9 vs.－0.55 mmol/L)，同时在OGTT诱导餐后血糖明显低于对照组。2007年，Alexandrides等［5］回顾性研究了1994年至2006年期间接受RYGB手术的26例BMI(46.1±2.9)kg/m2T2DM患者，T2DM根治率达89%，这一结果与 Cummings等［8］报道RYGB术后T2DM治愈率(82% ～98%)一致。最新研究报道RYGB术后不仅降低T2DM伴病态肥胖患者的体重，而且显著改善代谢紊乱，同时对Bardet-Biedl Syndrome(一种单基因肥胖紊乱病)也安全有效［9－10］。

1.1.2 RYGB并发症 RYGB围手术期死亡率约为0.5%，术后死亡率约1% ～2%，引起死亡的常见原因主要是肺栓塞和吻合口漏。围手术期并发症包括吻合口瘘，吻合口狭窄，边缘性溃疡，出血，肺栓塞，静脉血栓栓塞、伤口感染、小肠梗阻、出血、恶心、呕吐、微量元素缺乏(Vit B12)等。远期并发症有肾结石、水样便、食物耐受不良、症状性脂肪泻、胆结石、倾倒综合症、严重且罕见的低血糖、患结肠癌的风险增加等。

1.2 BPD术式

Scopinaro于1979年首先创建。首先切除远端胃，残留100～150 mL近端胃囊，再距回盲瓣约250 cm处切断回肠，将远端回肠与胃近端吻合，近端回肠与距回盲瓣上方50～100 cm处行端侧吻合。

1.2.1 BPD术后效果 与其他手术相比，BPD的减肥效果好，同时对糖尿病的控制效果最佳，有效率可高达 95% ～ 100%［11］。2008 年，Scopinaro 等［12］回顾性研究了443例肥胖T2DM病例，接受BPD术后分别追踪随访2年、10年、20年以上发现对T2DM治愈率分别为74%、97%、91%。BPD-DS术对T2DM合并肥胖症病人效果良好，其中高血压83%治愈，高脂血症99.9%及高甘油三酯血症100%降至正常，睡眠呼吸暂停综合征71.2%治愈，T2DM98.8%完全治愈，BPD对妊娠前的肥胖T2DM患者也有疗效［6，13］。

1.2.2 BPD并发症 BPD围手术期死亡率约为1%，术后并发症发生率约为5%。术后早期并发症包括血肿，医源性肺炎，远期并发症包括胃残端溃疡，贫血等，脂溶性维生素(A，D，E，K)和钙、锌缺乏，甲状旁腺素升高，吻合口溃疡，严重蛋白质-能量营养不良症，倾倒综合症等。Palomar等［14］的研究认为BPD不会导致严重的营养不良、贫血和肾结石。Adami等［15］自2002年开始对1 898例行BPD的患者进行为期5年的队列研究，通过Logistic回归模型进行分析，表明BPD不会增加结直肠癌的患病风险。

1.3 ABG术式

此手术由Kuzmak创立于1983年。经腹壁上1.5 cm切口置入胃绑带，环绕捆扎胃上部，在胃前壁形成的胃小囊尽量小，限制在15 mL左右，导致胃摄食容积的大大减少，胃收缩程度可以通过皮下端口来调节。目前该手术大多在腹腔镜下完成，因其创伤最小，不损伤胃肠道的完整性，而且不改变胃肠道固有的生理状态，适用人群广泛，尤其对年轻人更为适合，并发症少等优点受到广泛欢迎，因此有人称其为减肥手术的第一选择［16］。

1.3.1 AGB术后效果 Dion等［17］对60例肥胖(BMI＞30 kg/m2和 ＜40 kg/m2)T2DM患者进行LAGB术后随访2年，T2DM根治率为73%，而对超肥胖 T2DM 患者效果欠佳［18］。Buchwald 等［6］研究发现LAGB术后%EBWL为47.5%，对伴发肥胖病患者效果也很显著，其中T2DM、高血压、高脂血症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征治愈率分别为47.9%、43.2%、58.9%、95%。有研究证实LAGB也可改善甘油三酯，总胆固醇等水平［19］。

1.3.2 AGB术后并发症 尽管该手术相对简单，但也存在一定的并发症。该手术并发症发生率约为5%，围手术期死亡率约0.1%，主要死亡原因是肺栓塞，与连接管相关的并发症如感染、导管脱节和迁移、胃下垂、出口梗阻、食管和胃小囊扩张、严重且罕见肠梗阻等，LAGB也有一定的胆囊结石的发病率［20］。

2 主要机制

目前，众多学者已开展了大量的基础实验和临床研究，并提出了多种假说理论，仍然不能完全阐明其主要作用机制，且存在争议。最初人们认为术后T2DM肥胖病人血糖下降与其体重降低、摄食减少、吸收不良等因素有关，但一些临床研究和动物实验研究表明前述因素尚不能完全解释血糖的改善，还可能与胃肠道激素、脂肪细胞因子等因素有关。

2.1 胃肠道激素因素

胃肠道是人体最大的内分泌器官，具有多种神经内分泌功能。RYGB和BPD(胆胰转流术)独特之处是改变了食物生理流向途径，让未充分消化的食物提前到达回肠或末段回肠，十二指肠和上段空肠被排斥出肠-胰岛素轴(enteroinsular axis)，术后治愈或缓解了糖尿病，这提示胃肠道激素对减肥术后糖尿病的恢复可能起到了独特作用。1995年Pories等［21］首次提出RYGB术后糖尿病改善可能由内分泌变化引起。Rubino等［22］认为由于营养物质(即高热量饮食)长期过度刺激十二指肠和空肠，削弱了其感受器或信号机制，可造成胰岛素信号通路受损，导致胰岛素抵抗和2型糖尿病，并提出“抗-肠促胰岛素”理论:既肠道中可能同时存着产生肠促胰岛素(incretin)因子和抗-肠促胰岛素(anti-incretin)因子的部位，后者主要由十二指肠和上段空肠分泌，具有胰岛素抵抗作用。由于减肥手术旷置了十二指肠与空肠，术后抗-肠促胰岛素作用下降，导致胰岛素抵抗消失，糖尿病改善。相反，肠促胰岛素的产生会增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌。目前胃肠道中存在的肠促胰岛素主要包括胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)。

GLP-1具有抑制β细胞凋亡，促进β细胞增殖，抑制胃排空，抑制胰高血糖素分泌，改善胰岛素敏感性;此外，还能抑制葡萄糖生成，促进葡萄糖吸收。Laferrère 等［23］对 T2DM 合并肥胖患者施行 RYGB时发现:RYGB术后刺激了肠促胰岛素释放，并认为术后明显升高的GLP-1对餐后血糖的降低和T2DM治愈起着重要作用。但也有学者报道RYGBP术后GLP-1水平显著增加只发生在不伴糖尿病的肥胖病者，而非糖尿病患者［24］。有研究发现:GLP-1水平升高发生在RYGB术后几个月或几年，而术后早期几天到几周往往无法检测到GLP-1水平的增加［25］，这表明RYGB术后GLP-1水平的升高是一种晚期的适应现象。因此，术后GLP-1是否具有早期缓解糖尿病的作用有待进一步研究。

GIP主要分布于大部分胃和近段小肠的K细胞中，脂肪和碳水化合物可刺激GIP分泌。当血糖≥6 mmol/L时，GIP具有促进胰岛素合成和分泌的作用，T2DM患者体内肠-胰岛素轴异常活化，使GIP水平增高，继而产生过多的胰岛素，形成胰岛素抵抗现象。相反，GIP水平下降可提高胰岛素敏感性。RYGB术后早期GIP水平升高，目前尚无空腹GIP增高的报道。

Ghrelin主要由胃泌酸细胞产生，通过增加下丘脑神经肽Y的表达，产生食欲和饥饿感、拮抗胰岛素，减少外周组织对葡萄糖的利用等作用。在人类，吸收碳水化合物和脂肪后ghrelin降低，而吸收蛋白质会增加餐后ghrelin水平。同时ghrelin水平的高低随BMI和体重而变化，肥胖者外周血ghrelin水平较低，节食减肥后ghrelin水平升高，增加了食物吸收［26］。相反，尽管胃旁路术后体重显著降低，但ghrelin水平无升高，这导致进食减少，血糖降低［27］。有研究表明ghrelin也与T2DM相关，ghrelin能够抑制人体胰岛素分泌［28］。最近一项研究表明:与野生型小鼠相比，被敲除ghrelin小鼠基因降低了空腹血糖水平与内源性葡萄糖产生，并增加了胰岛素水平。在糖尿病ob/ob小鼠，敲除ghrelin基因后降低了空腹血糖和胰岛素，改善了糖耐量［29］。

多肽YY(peptideYY，PYY)也由远段回肠和近段结肠的L细胞分泌，在人类，PYY可减少食物吸收，可调节啮齿类动物体重。横向［30］和纵向［31］研究显示胃旁路术后PYY水平增加，这可能部分解释减少热量摄入和术后改善葡萄糖动态平衡。有资料表明:与ghrelin相似，PYY对胰岛素敏感性有更直接影响，但PYY的作用是否独立于食物摄入量仍需要进一步证实［32］。最新一项前瞻性研究表明:RYGB术后引起反应性胃肠激素(PYY、GLP-1)增强，且增加餐后饱满感，这可解释术后为何可以维持体重减轻［33］。

2.2 脂肪细胞因子因素

白色脂肪组织(white adipose tissue，WAT)是一种重要的内分泌器官，可分泌30多种生物活性肽和蛋白质，统称为“脂肪因子”。脂肪因子在身体中发挥动态平衡作用，包括食物摄入量和能量的平衡、胰岛素抵抗、血脂和血糖代谢平衡等［34］。

脂联素是目前研究最深入的脂肪细胞因子之一，其与肥胖、代谢综合征、糖尿病等疾病的发生有关。脂联素水平降低与肥胖相关胰岛素抵抗有关，这可能是由于肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)增加导致［35］。动物和人体实验已证明脂联素是调节胰岛素敏感性的关键激素，具有抵抗胰岛素作用，肥胖病人减肥术后脂联素水平升高，胰岛素敏感性增加［36］。

瘦素是另外一种重要的脂肪细胞因子，参与食物吸收和长期能量调节，其调节血糖动态平衡的机制尚未完全阐明。研究报道瘦素通过刺激下丘脑的瘦素受体，降低神经肽Y的表达，导致食欲下降和代谢率增加。与ghrelin相反，在肥胖者体内瘦素水平通常较高，有资料显示RYGB术后瘦素水平降低，且瘦素水平减少与体重或 BMI变化相关［37］。Korner等［38］也同样证实 RYGB和GB术后瘦素水平降低，但认为与其体重和脂肪减少无关，表明胃旁路术后增加了瘦素敏感性，这可能在葡萄糖动态平衡中起重要作用。最近对GK大鼠的一项研究显示:与非手术GK大鼠相比，十二指肠旷置术后一周瘦素水平下降［39］。

3 展望

伴随肥胖患病率在各大洲的流行性增加，越来越多的人被诊断为2型糖尿病。传统以体育锻炼、限制饮食、药物治疗等手段均不能达到根治T2DM的目的，人们有必要重新思考现行糖尿病治疗策略。大量国内外研究表明减肥手术是一种有效治疗T2DM的新方法，值得临床推广应用。但是糖尿病外科治疗仍然存在一些问题有待解决:①尽管糖尿病外科手术方式众多，但疗效不一且对各种手术方式的适应症、禁忌症的把握未得到广泛认可;②在多种转流术中，如何确定肠道切断的位置和吻合口重建的位置?③各种糖尿病外科手术围手术期如何准备才能尽可能避免术后一些并发症。笔者相信随着临床和理论基础的深入研究，糖尿病外科治疗将会进入一个崭新的领域。

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