乳腺恶性叶状肿瘤6例临床病理分析

罗蓉++++++李麟++++++吴嘉瑜+

[摘要] 目的 探讨乳腺恶性叶状肿瘤的临床病理特点、诊断、鉴别诊断及治疗。方法 收集2009~2013年东莞市人民医院及东莞市莞城人民医院收治的6例乳腺恶性叶状肿瘤，对其临床病理资料进行回顾性分析。 结果 4例患者确诊恶性前有多次手术治疗史及复发史，2例为首诊。末次手术乳腺区段切除1例，单纯乳腺全切除加前哨淋巴结探查2例，改良根治术3例；术后化疗2例，术后双肺转移及死亡1例，其余5例术后随访5个月~4年无复发和转移。结论 乳腺恶性叶状肿瘤诊断主要依据病理学，免疫组化具有一定的辅助作用和鉴别诊断作用。大部分由良性或交界性反复复发后恶变，手术切除为主要治疗方式，手术切除范围和复发有一定关系。

[关键词] 乳腺叶状肿瘤；恶性叶状肿瘤；病理；临床特点

[中图分类号] R737.9[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2014）16-0090-03

Clinicopathological analysis of 6 cases of m alignant phyllodestumors of the breast

LUO Rong LI Lin WU Jiayu

Department of Pathology， Guancheng Hospital of Dongguan City， Dongguan523008，China

[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological features， diagnosis， differential diagnosis and treatment of m alignant breast phyllodes tumors. Methods We collected the data of the 6 cases of m alignant breast phyllodes tumors admitted in Dongguan Peoples Hospital and Guancheng Hospital from 2009 to 2013 and analyzed retrospectively their clinicopathological data. Results 4 cases with definite diagnosis of m alignancy underwent multiple surgical treatments and relapses， and 2 cased were diagnosed the first time. In the last surgery， 1 case underwent segmental mastectomy； 2 cases underwent total mastectomy with exploration of sentinel lymph nodes； 3 cased underwent modified radical surgery. 2 cases were treated with postoperative chemotherapy. 1 case died of postoperative metastasis to bilateral lungs. The balance 5 cases had no relapses or metastasis during the postoperative follow-up of 5 months to 4 years.Conclusion M alignant breast phyllodes tumors were diagnozed mainly on basis of pathology and immunohistochemisty helped in diagnosis and differential diagnosis. Most m alignancies resulted from repeat relapses of benign or borderline breast tumors. Surgical resection was the main treatment. Resection extent related to relapses.

[Key words] Breast phyllodes tumor； M alignant phyllodes tumor； Pathology； Clinic features乳腺叶状肿瘤是一组界限清楚的双向分化的肿瘤，是一个谱系性疾病，根据间质的增生程度将该肿瘤分为良性、交界性和恶性。其特点是组织学形态变化较大，生物学行为不确定，一端虽然形态是良性但生物学行为潜在恶性，另一端是恶性但形态上常常与良性或交界性共存，在诊断和治疗上都容易造成误诊、过度治疗和治疗不足等问题。本文复习6例恶性叶状肿瘤的临床病理资料，分析恶性叶状肿瘤的临床病理特点、诊断与鉴别诊断及治疗，提高对恶性叶状肿瘤的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集东莞市人民医院和东莞市莞城人民医院2009年1月~2013年12月病理确诊的乳腺恶性叶状肿瘤6例，回顾性分析临床病史、影像学检查、病理组织学检查、治疗经过等。

1.2 方法

除冰冻标本外所有手术标本均经10%中性福尔马林液固定，常规脱水，石蜡包埋，4μm切片，HE染色。镜下观察由2名副主任医师对所有病理切片进行复查，个别病例进行重新切片和染色。诊断标准参考史凤毅等的研究以及2013版WHO分叶状肿瘤分类，包括肿瘤边界呈浸润性生长、间质细胞明显弥漫性增生、间质细胞的非典型性显著、核分裂象≥10/10HPF、存在间质过度生长等。免疫组化采用SP法，抗体购自福州迈新生物技术开发有限公司，染色步骤按试剂盒操作进行。

2 结果

2.1临床资料

6例患者均为女性，大部分病例有反复乳腺肿瘤手术史，本文中年龄以病理检查确诊恶性叶状肿瘤为准，分别为26岁、33岁、37岁、38岁、43岁、44岁，中位年龄37岁。病变发生在左侧4例，右侧2例。病史以确诊恶性叶状肿瘤时的主诉为准，发现乳腺肿块2个月~1年。除1例病变累及皮肤和乳头伴疼痛外，其余均无疼痛。其中43岁与44岁患者为首次发现乳房无痛性肿物伴近期增大，手术后病理确诊为恶性叶状肿瘤。其余4例均有同侧或双侧乳腺增生、纤维腺瘤或叶状肿瘤切除史，其中2例分别有4次和5次手术史，既往病理诊断有纤维腺瘤、巨纤维腺瘤、良性叶状肿瘤、交界性叶状肿瘤、交界性叶状肿瘤局部恶变等。5例单发，1例为同侧多发，6例中2例为哺乳期并有近期剖宫产史。术前彩超或钼钯提示乳腺占位，考虑乳腺纤维腺瘤3例，乳腺导管内乳头状瘤1例，乳腺癌1例，分叶状肿瘤1例。术前细针穿刺2例，考虑神经鞘瘤1例，交界性叶状肿瘤1例。3例做术中冰冻，1例诊断为恶性叶状肿瘤，1例考虑叶状肿瘤，性质待石蜡进一步确诊，另1例考虑梭形细胞恶性肿瘤。所有病例最终均由常规石蜡报道确诊。末次手术乳腺区段切除1例，单纯乳腺切除加前哨淋巴结探查2例，改良根治术3例。术后化疗2例。术后双肺转移及死亡1例。其余5例术后随访6个月~4年无复发和转移。

endprint

2.2 病理特点

2.2.1 大体观察肿块最小长径2cm，最大长径10cm，大部分4~8cm，呈椭圆形或不规则形，境界较清楚，但无明显包膜，有时可见部分包膜。其中3例呈结节状。切面灰白淡红色或灰黄色，1例呈半透明胶冻状，1例呈暗红色囊状。大部分质韧或偏软，1例因伴有骨组织和软骨组织有阻力感，1例质地细腻呈鱼肉样，部分病例可见狭窄的裂隙，4例伴有坏死出血囊性变，2例伴有明显纤维硬化。

2.2.2 镜下观察所有肿瘤正常乳腺小叶结构均消失不见，肿瘤细胞呈长梭形、卵圆形或小圆形、不规则形等，排列成束状、漩涡状或编织状，肿瘤细胞分布多不均匀，大部分较丰富密集，异型明显并伴奇异细胞、多核巨细胞和瘤巨细胞（封三图3），形态似恶性纤维组织细胞瘤/未分化肉瘤，有些区域细胞较细稀疏，似纤维肉瘤样图像（封三图4）。不论细胞疏密区域，共同特点是核分裂≥10个/10HPF（封三图5）。瘤组织中分叶状结构并不明显，瘤细胞丰富区域几乎呈一致性肉瘤样改变，部分区域可见少量正常导管被挤压成裂隙状，或在肿瘤边缘可见少量良性或中间性改变（封三图6）。导管上皮细胞大都扁平，部分伴增生，但所有病例均未见上皮异性增生。与良性或交界性相比，导管周围幼稚细胞带大部分减少或消失。

2.2.3免疫组化及病理诊断6例均做了免疫组化。所有病例梭形肿瘤细胞Vim（+），CK（-），Des（-），ER（-），PR（-），bcl-2（-）。SMA2例灶状阳性，CD68、CD99、CD34、CD117、β-catenin、S100个别病例灶状阳性，CD10、P53、P63、CK7、E-cad、CgA、Syn、HMB45、myogenin、 myoD1、MelanA均阴性。最终病理诊断：乳腺恶性叶状肿瘤。伴骨肉瘤和软骨肉瘤1例，累及皮肤和乳头1例，伴双侧肺转移1例。所有送检前哨淋巴结及腋窝淋巴结均未见转移。

3 讨论

乳腺恶性叶状肿瘤是乳腺叶状肿瘤谱系的恶性一端，无论临床表现还是镜下形态都与良性、中间性和其他恶性肿瘤有交叉，确诊主要依靠肿物切除后病理检查，因术前诊断困难，造成治疗时术式选择的困难，现结合本文病史特点，重点讨论本病的诊断与鉴别诊断，探讨防止复发和转移的最佳治疗方案。

从病史特点来看，本文中4例有复发史。其中较年轻2例患者有多次手术史，初次发现乳腺肿物并手术切除年龄分别为21岁和23岁。前者25岁时第4次复发肿物切除后诊断为交界性叶状肿瘤，后行同侧全乳腺单纯切除。33岁第2次妊娠期间发现肿瘤再发，病理诊断为恶性，剖宫产后进行了改良根治术。后者23岁首次因乳腺纤维腺瘤手术至26岁确诊恶性叶状肿瘤，中间复发5次。末次手术因考虑到患者年龄较轻又在哺乳期，做了乳腺区段切除术。该2例患者既往多次手术不在同一地区或同一医院，术后诊断分别纤维腺瘤、巨纤维腺瘤、叶状囊肉瘤、良性分叶状肿瘤等。37岁、38岁2例患者分别诊断交界性叶状肿瘤2个月和1年后复发恶变。由此可以看出容易复发是叶状肿瘤本身的突出特点。恶性叶状肿瘤往往是在良性或交界性肿瘤反复复发的基础上恶变而来。文献报道总复发率为32%，良性、交界性和恶性分别为21.7%、45%和90%[1]。因此，正确的诊断有助于手术方式的选择，对降低和防止复发有重要意义。

在诊断和命名方面，对本病的认识和演变经历了一个长期的过程。1838年Johannes Muller根据其鱼肉样外观和囊性空隙等特征将其命名为叶状囊肉瘤，1981年世界卫生组织将其改名为分叶状肿瘤这个中性概念，2003年版WHO乳腺病理推荐采用叶状肿瘤这一命名[2]，2012年版WHO进一步明确了良性、交界性和恶性的诊断标准。良性叶状肿瘤需要与纤维腺瘤、幼年性纤维腺瘤、巨纤维腺瘤等鉴别。而恶性叶状肿瘤是继乳腺癌后第2位的常见乳房恶性肿瘤，约占乳腺肉瘤的70%~80%[3]。术前彩色B超或钼钯都没有特异性表现，诊断主要依靠病理石蜡切片，在病理学上需要与以下疾病鉴别：①交界性叶状肿瘤。由于交界性叶状肿瘤的预后好于恶性[4]。对于交界性叶状肿瘤，临床上一般选择肿物扩大切除或乳腺区段切除，若肿瘤实为恶性，以上切除范围是不够的，这是造成复发的原因之一，因此鉴别交界性或恶性尤其重要，可以从间质细胞丰富程度、浸润性边界、细胞异型性、核分裂数目、肿瘤性坏死、是否伴有异源性成分等方面进行鉴别[5，6]，另外可参考病史年龄及是否复发等。近年来一些研究表明，免疫组化的表达或丢失如P53、Bcl-2、CD117、CD34、CD10、Ki67等对恶性叶状肿瘤的诊断有一定的参考价值[7，8]。文献报道，随着恶性程度的增高，Bcl-2的阳性表达率也逐渐提高，CD34的表达率逐渐降低[9] 。②乳腺其他肉瘤。当恶性叶状肿瘤上皮成分少时，可被增生的间质细胞掩盖，容易误诊为间叶性肉瘤，如纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、恶性黑色素细胞瘤、导管周间质肉瘤、骨肉瘤等。可根据各自特殊形态结合免疫组化进行鉴别。③乳腺低分化癌和化生性癌。形态结合免疫组化可鉴别。

从发病原因来看，叶状肿瘤被认为源自小叶内或导管周围间质，可以是原发性的，或者由纤维腺瘤演变而来，在叶状肿瘤的临近处先前存在纤维腺瘤[10]。本文中4例有纤维腺瘤或良性叶状肿瘤病史的患者也支持这一观点。

在治疗方面，由于叶状肿瘤对化疗及放疗均不敏感，手术切除为主要治疗方式。手术选择与患者年龄、肿瘤的大小、切缘、恶性程度等关系密切。确诊为恶性的叶状肿瘤一般采取单纯乳腺切除[11]。即使广泛切除后病理确诊为恶性者也应考虑补救性全乳切除，所有切除标本需病理证实切缘没有残留。本文6例中其中4例在诊断恶性前分别进行过肿物切除、扩大切除、区段切除等，均有不同次数的复发。末次手术后6例暂未复发可能与乳腺全切除及改良根治术切除范围较大有关。但有文献认为对于可以达到阴性切缘的局部广泛切除与全乳切除一样可以达到局部控制率，全乳切除对恶性分叶状肿瘤没有生存优势[12]。恶性叶状肿瘤中若出现异源分化，如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤时，提示预后较差[10]，本文中有1例伴有骨肉瘤和软骨肉瘤，随访时间仅半年，尚未出现复发和转移。另外，本例中2例伴有妊娠后肿瘤复发和恶变，对于妊娠促使肿瘤复发和恶变的相关性尚需要积累更多资料和研究。

[参考文献]

[1]史凤毅，叶海军，柴薇，等. 乳腺叶状肿瘤的临床病学研究[J]. 中华病理学杂志，2002，31（3）：208-212.

[2]王志蕙，刘晓江，王鲁光. 96例乳腺叶状肿瘤的临床病理分析[J]. 临沂医专学报，2000，22（2）：109-111.

[3]Guerrero MA，BallardBR，GrauAM. M alignant phyllodes tumor of the breast：Review of the literature and case report of stromal overgrowth[J]. Surg Oncol，2003，12：27.

[4]Moffat CJC，Pinder SE，Dixson AR，et al. Phyllodes tumors of the breast：A clinicopathological review of thirty-two cases[J]. Histopathology，1995，27：205.

[5]颜晓敏，杨捷. 乳腺分叶状肿瘤诊治及预后分析[J]. 实用癌症杂志，2012，27（6）：627-628.

[6]黎三艳，张声，陈林莺，等. 临床病理特征在鉴别叶状肿瘤与纤维腺瘤中的意义[J]. 第三军医大学学报，2013， 35（17）：1880-1882.

[7]周艳，姜军，张毅，等. 乳腺叶状肿瘤间质细胞来源的免疫组化研究[J]. 重庆医学，2005，34（12）：1782-1784.

[8]牛昀. 乳腺叶状肿瘤免疫表型的研究进展[J]. 诊断病理学杂志，2010，17（1）：7-10.

[9]陈文静，张江宇，朱雯菁，等. 乳腺叶状肿瘤临床病理特征分析[J]. 中华肿瘤防治杂志，2013，20（1）：49-52.

[10]程红主译. 世界卫生组织肿瘤分类及诊断标准系列：乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学分册[M]. 北京：人民卫生出版社，2006：41.

[11]吴军召，杨铁健. 乳腺恶性叶状肿瘤20例临床分析[J]. 当代医学，2013，25（19）：58-59.

[12]宣立学，毕晓峰. 乳腺叶状肿瘤的诊断与治疗[J]. 中国实用外科杂志，2009，29（3）：217-219.

（收稿日期：2014-02-08）

endprint