1例糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌感染患者的药学监护

刘丽娜，刘晓东，肇丽梅 (.中国医科大学附属盛京医院药学部，辽宁 沈阳 0004；2.浙江大学医学院附属第二医院(滨江院区)药剂科，浙江 杭州 30009)

临床药学是一个与合理用药有关的实践性学科领域，临床药学工作要求临床药师利用药学知识和药学思维，针对医、护、患在药物治疗中各个环节存在的问题提供具体的药学服务。“以患者为中心”的药学监护是直接地、负责地提供与药物治疗相关的监护，目前已成为医院药学工作的一个热门方向。笔者通过1例老年男性糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌感染治疗病例的分析，探讨如何开展药学服务工作。

1 病例概况

患者，男性，60岁，于2012年4月4日无明显诱因出现高热，最高体温达39 ℃，伴有乏力、畏寒寒战、咳黄痰，伴呼吸困难，自服感冒胶囊，症状无改善。4月7日就诊于当地医院，血培养提示肺炎克雷白杆菌生长，给予静脉滴注亚胺培南西司他丁注射液抗感染治疗12 d，体温未见明显下降。患者于当地医院住院期间发现血糖异常，诊断为2型糖尿病，给予口服阿卡波糖片联合皮下注射门冬胰岛素30注射液降血糖。2012年4月24日为求进一步治疗转入我院，入院时双肺听诊均可闻及干湿罗音。患者59 kg，近期体重未见明显变化。辅助检查：血常规：WBC 14.5×109/L，NE% 79.8%，RBC 3.8×1012/L，HGB 117 g/L；C-反应蛋白 108 mg/L；血钠 123 mmol/L，血钾 3.1 mmol/L；谷丙转氨酶 29 U/L，谷草转氨酶 60 U/L；肌酐 78 μmol/L。肺CT：双肺多发感染性病变，伴部分空洞形成；纵隔多发肿大淋巴结。入院诊断：肺部感染；2型糖尿病。

2 治疗经过和药学监护

该患者在外院给予亚胺培南西司他丁注射液抗感染治疗12 d，症状无明显改善。入院后痰培养提示烟曲霉菌感染，临床诊断为侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis, IPA)。考虑到患者抗菌药物用药史，C-反应蛋白偏高及肺部CT等资料，无法排除合并细菌感染，故入院后给予抗真菌联合抗细菌治疗。患者为2型糖尿病，入院后积极胰岛素降血糖治疗。根据患者临床症状及实验室结果，给予止咳化痰平喘、护肝护肾、补钾补钠治疗，结合病史同时给予降压治疗。抗真菌药先后采用了伏立康唑注射液、两性霉素B注射液、伏立康唑片；抗细菌药先后采用了头孢哌酮钠舒巴坦钠注射液、美洛西林钠舒巴坦钠注射液、头孢曲松钠他唑巴坦钠注射液；降血糖药采用长效制剂地特胰岛素注射液联合速效制剂门冬胰岛素注射液，并密切监测血糖，根据血糖监测结果调整胰岛素用量。2012年6月5日患者抗真菌治疗近6周，体温平稳，无咳嗽咳痰及呼吸困难，肺部CT提示感染性病变较前吸收明显，出院后继续口服伏立康唑片抗真菌治疗，积极控制血糖，定期复查。

2.1临床药学监护要点

2.1.1基于诊疗指南，评估抗真菌药物治疗方案 根据侵袭性肺曲霉菌感染相关的诊疗指南[1]，该患者由于缺乏组织病理学资料，临床诊断为“侵袭性肺曲霉病”，治疗药物的选择和疗程与确诊病例一致，应根据病情轻重、相关器官功能对药物的耐受程度等综合衡量[2]，选择伏立康唑、两性霉素B(包括含脂制剂)、卡泊芬净、伊曲康唑，极重度患者可考虑联合应用(唑类+两性霉素/棘白菌素)，疗程视治疗反应而定，应达到肺部病灶大部分吸收、空洞闭合，至少需持续6～12周。对于IPA患者的治疗首选伏立康唑[3]，其疗效优于两性霉素B，不良反应发生率低于两性霉素B[4]。2012年4月28日患者内生肌酐清除率(Ccr)为74 ml/min，略低于成人正常值(80～120 ml/min)。两性霉素B制剂具有严重的肾脏毒性，除脂质体制剂外，不推荐该患者使用。基于此，临床药师提出了选用伏立康唑的治疗方案，得到临床医生的认同。4月29日给予患者静脉滴注伏立康唑注射液200 mg，q 12 h，iv，gtt。5月8日患者体温恢复正常，咳嗽咳黄痰，仍有气短，肺部CT显示双肺多叶、段感染性病变较前减少。治疗过程中患者由于经济原因要求医生调整药物选用两性霉素B注射液。5月7日患者Ccr 79.9 ml/min，5月9日给予患者静脉滴注两性霉素B注射液，起始剂量5 mg，1次/d，每日或隔日增加5 mg，同时继续静脉滴注伏立康唑注射液。两性霉素B的一般治疗剂量为0.6～0.7 mg/(kg·d)，由于其严重的不良反应，给药必须采用逐渐增加剂量的方法，因此起效较为缓慢，起效时间约为5.28 d[5]。5月14日，两性霉素B日剂量为30 mg，此时停用伏立康唑注射液。5月23日患者Ccr为51.5 ml/min，为避免严重的肾功能损害，停用两性霉素B注射液。起初临床医生想改回伏立康唑注射液，临床药师注意到伏立康唑注射液的辅料(硫代丁基醚-β-环糊精)能够在体内蓄积，Ccr<50 ml/min的患者应选用伏立康唑口服制剂[3]，该患者的Ccr已接近上限，因此临床药师建议使用伏立康唑片200 mg，q12 h。此时，两性霉素B日剂量为50 mg，使用药物总剂量为430 mg。5月24日患者体温平稳，肺CT显示双肺多发病变，部分病变较前略吸收、缩小。6月5日患者体温平稳，无咳嗽咳痰，无气短，肺CT提示感染性病变较前吸收明显。住院期间抗真菌药物的使用情况见图1。

图1 患者住院期间抗真菌药物使用情况

2.1.2伏立康唑用药注意事项 伏立康唑抗菌谱广，对念珠菌和隐球菌为抑菌剂，而对曲霉菌为杀菌剂，其可广泛渗透入机体组织，在肺组织中有较高的浓度分布[6]，为IPA的首选药物。伏立康唑半衰期约为6 h，因此需每日用药两次。伏立康唑的不良反应主要包括肝功能异常、皮疹和视觉障碍等，临床药师用药前告知患者伏立康唑的不良反应，并在用药中仔细观察，该患者在用药过程中未出现不适症状。4月28日，患者使用伏立康唑前，谷草转氨酶为60 U/L，给予复合辅酶注射液护肝治疗，此后该检验值有所下降，但仍略高于正常值，因此认定肝功能异常不是伏立康唑所致。此外，伏立康唑还可导致低血钾，因此用药前需纠正患者的低钾血症。患者入院时血钾3.1 mmol/L，经补钾治疗，于应用伏立康唑前血钾4.52 mmol/L。伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢，CYP2C19在本品代谢中起主要作用。CYP2C19具有基因多态性，其突变位点有很多，可以导致酶变异及活性改变，从而影响药物进入体内后的血浆浓度和消除率。但是目前由于条件限制，无法对该患者进行CYP2C19酶的基因多态性检测，因此给予患者经验治疗剂量。

2.1.3两性霉素B用药注意事项及不良反应监测 两性霉素B抗菌谱广，抗真菌作用强，但是该药物毒副作用大，限制其临床广泛应用。患者前期治疗选用伏立康唑，由于经济条件原因，在患者要求下，改为两性霉素B注射液抗真菌治疗。两性霉素B注射液应从小剂量开始，在可耐受毒副作用情况下，逐渐增加至治疗剂量。需要指出的是，两性霉素B应以葡萄糖作为溶媒配制滴液，不可以生理盐水作为溶媒，该药在生理盐水中2 h 内产生沉淀，有效药物浓度仅为初始浓度的57%[7]。患者为2型糖尿病，为了防止输注过程血糖浓度升高，临床上通常4 g葡萄糖加入1 U正规胰岛素，从而减少患者血糖波动。选用5%葡萄糖溶液500 ml作为两性霉素B的溶媒，经计算，该溶液中建议添加6 U胰岛素。两性霉素B注射液在静滴过程中需严格控制滴速(80 ml/h)，过快可引起心室颤动或心脏骤停等心血管系统反应。另外，两性霉素B对光不稳定，使用过程中应加黑布遮光，以免药物效价降低；静脉滴注宜用等渗葡萄糖液静滴，应避免药液渗漏。

两性霉素B不良反应较大，在用药期间应定期检查肾、肝功能，血电解质，血常规，心电图等，如有异常给予及时处理。几乎所有患者在使用两性霉素B过程中均可出现不同程度的肾功能损害，因此临床药师在患者用药全程中密切监测肾功能变化，并及时计算Ccr。患者在使用两性霉素B前Ccr为79.9 ml/min，使用2周后出现Ccr明显下降(51.5 ml/min)，建议停用两性霉素B注射液，患者出院时Ccr为71.7 ml/min，基本得到恢复。两性霉素B使尿中排出大量钾离子，可能导致顽固性低钾。患者在应用两性霉素B期间，给予积极补钾，血钾浓度监测数据显示患者血钾一直维持正常水平。在静脉滴注两性霉素B 30 min前，给予患者肌肉注射抗组胺药异丙嗪25 mg，以减少两性霉素B输液相关的不良反应，如发热、寒战、头痛等。

2.1.4患者血糖浓度监测及胰岛素剂量调整 患者为2型糖尿病，口服阿卡波糖片联合皮下注射门冬胰岛素30注射液降血糖治疗。4月24日入本院治疗，停用降糖治疗1 d后，测得空腹血糖14.9 mmol/L，餐后血糖24 mmol/L。2型糖尿病患者虽然不需要胰岛素来维持生命，但是患者目前肺部感染严重，血糖控制差可加重感染，感染又进一步导致血糖难以控制，因此在治疗过程中严格控制血糖至关重要，胰岛素治疗为首选[8]。采用餐时胰岛素+基础胰岛素的强化治疗方案，给予患者降血糖治疗[9]。具体选用门冬胰岛素为餐时胰岛素，地特胰岛素为基础胰岛素，予以降血糖治疗。胰岛素起始经验治疗按照以下计算：全天胰岛素总量为体重×0.5 U，胰岛素剂量分配比例为早餐前:中餐前:晚餐前:睡前=20%:20%:20%:40%，一般情况下早餐前胰岛素需适当增大剂量，因为早餐前体内拮抗胰岛素的激素分泌较多。经计算，给予患者门冬胰岛素早餐前8 U，午餐前6 U，晚餐前6 U，地特胰岛素睡前12 U皮下注射。每日监测患者血糖浓度4次， 3～5 d调整胰岛素用量1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1～4 U，直到血糖达标。如早晨空腹血糖控制不佳，在排除苏木杰反应后，增加睡前地特胰岛素剂量；如三餐后血糖控制不佳，则增加该餐前门冬胰岛素剂量。患者为老年糖尿病患者，老年糖尿病的治疗原则与一般成人糖尿病相似但有其自身特点。由于老年人对低血糖耐受性比较差，低血糖事件发生后果比较严重，因此老年患者在治疗中的重点是避免低血糖发生，血糖控制目标应遵循个体化原则，可略宽于一般成人[8, 9]。5月22日治疗方案已调整为门冬胰岛素早餐前14 U，午餐前6 U，晚餐前8 U，地特胰岛素睡前12 U皮下注射，患者早晨空腹血糖7.5 mmol/L、早餐后血糖10.5 mmol/L、午餐后血糖10.1 mmol/L、晚餐后血糖10.8 mmol/L，血糖控制基本达标。

3 讨论

医院药学服务的目的主要有3个：①发现患者现有或潜在的用药问题；②解决患者实际存在的用药问题；③防止患者潜在用药问题的发生[10]。

临床药师通过参与临床查房，针对本例患者开展了全程的药学服务。如伏立康唑注射液更换成两性霉素B注射液时，潜在的用药问题：两性霉素B需从小剂量开始，若立即停止使用伏立康唑，可能导致前期抗真菌治疗无效，因此待两性霉素B达到有效剂量后才停用伏立康唑；另一个潜在的用药问题：两性霉素B可导致肾功能异常、顽固性低血钾等不良反应，因此在使用两性霉素B时，进行肾功能、血钾监测的同时，需给予护肾、补钾治疗。存在的用药问题：患者使用两性霉素B 2周后出现Ccr值下降，因此立即停用两性霉素B注射液；患者为老年糖尿病患者，胰岛素治疗可能导致低血糖危险，因此在治疗过程中，实现血糖控制目标个体化，通过监测血糖浓度调整胰岛素用量。

总之，临床药师既要加强自身药学思维，又要学习医生临床思维，在临床实践中不断摸索、总结、提高，最终实现为患者提供高水平药学服务。

【参考文献】

[1] 中华内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则[J]. 中华内科杂志, 2006, 45: 697-700.

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[3] Sanford JP//范洪伟, 吕 玮, 吴 东, 等译. 桑福德抗微生物治疗指南[M]. 41版，北京：中国协和医科大学出版社, 2011: 102-103.

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[9] Kahn CR, Weir GC, King GL,etal//潘长玉主译. Joslin糖尿病学[M]. 14版.北京： 人民卫生出版社, 2007: 683-685, 771.

[10] 蔡卫民. 我国医院药学面临的机遇与挑战[J]. 中国医院药学杂志, 2005, 25(5): 471-472.