盐酸曲马多与枸橼酸芬太尼在氯化钠注射液中的稳定性研究

方宝霞，陈富超，李春雷，刘慧敏，朱雪松 (湖北医药学院附属东风医院药学部,湖北 十堰 442008)

曲马多是人工合成的中枢性镇痛药, 主要通过抑制中枢神经系统对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而产生镇痛作用，与传统的阿片类药物比较, 曲马多在推荐治疗剂量不释放组胺，无心血管、呼吸抑制作用及低成瘾性、低依赖性、低耐受性的特点，已广泛应用于硬膜外镇痛和静脉术后镇痛[1]。芬太尼是一种强效μ受体激动剂，脂溶性高，起效快，镇痛效果比吗啡强，临床上已经广泛用于术后静脉自控镇痛，但单独应用时不良反应较多，包括镇静过度与呼吸抑制。为了使术后有充分的镇痛作用，较少的不良反应，联合用药已成趋势[2，3]。

临床上已有文献报道将曲马多与芬太尼联合应用术后静脉自控镇痛，可获得良好的镇痛效果，并减少不良反应的发生[4-8]。但是，芬太尼注射液与曲马多注射液在镇痛泵中是否稳定，未见相关文献报道。因此，笔者采用HPLC法考察曲马多注射液与芬太尼注射液在镇痛泵中的稳定性，报道如下。

1 仪器与试剂

1.1仪器 DIONEX Ultimate 3000高效液相色谱仪，包括Ultimate 3000 四元低压梯度泵，Ultimate 3000二极管阵列检测器，Chromeleon色谱工作站；pHs-3C型酸度计(上海蓝凯仪器仪表有限公司)；日本岛津AEU-210万分之一电子天平。

1.2药品与试剂 盐酸曲马多注射液(德国格兰泰有限公司，批号：879B01，规格：100 mg/2 ml)；枸橼酸芬太尼注射液(宜昌人福药业有限公司，批号：110902，规格：0.1 mg/2 ml)；盐酸曲马多对照品(中国药品生物制品检定所，批号：171242-200503)；芬太尼对照品(宜昌人福药业有限公司提供，含量：99.8%)；氯化钠注射液(湖南科伦制药有限公司，批号：D120523D1，规格：0.9 g/100 ml)；乙腈为色谱纯；其他试剂均为分析纯。

2 方法

2.1曲马多与芬太尼静脉镇痛配伍液的制备 模拟临床静脉自控镇痛方案[4-8]，取盐酸曲马多注射液约500 mg/10 ml与芬太尼注射液0.5 mg/10 ml，置于镇痛泵输液袋内，用0.9%氯化钠注射液稀释至100 ml，配制成浓度为5.0 mg/ml的盐酸曲马多与0.005 mg/ml芬太尼配伍液，室温条件下保存。

2.2外观及pH测定 分别取“2.1”项下的曲马多与芬太尼配伍液适量，在室温条件下，用0.9%氯化钠注射液作对照，分别于0、4.0、8.0、24.0、48.0、72.0 h时间点观察配伍液的外观变化及测定配伍液的pH值。

2.3含量测定

2.3.1对照品溶液的制备 分别精密称取盐酸曲马多与枸橼酸芬太尼对照品各适量，用流动相溶解并稀释，分别配制成浓度为1.025 mg/ml的盐酸曲马多与0.05 mg/ml枸橼酸芬太尼对照品储备液，置4℃冰箱中冷藏备用。

2.3.2样品溶液的制备 精密吸取盐酸曲马多与枸橼酸芬太尼配伍液适量，用微孔滤膜过滤，续滤液为测定枸橼酸芬太尼含量的样品溶液；另取续滤液1.0 ml置50 ml的量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，取稀释液进样20 μl测定盐酸曲马多的含量。

2.3.3色谱条件 色谱柱：SinoChrom ODS-BP(150 mm×4.6 mm,5 μm)；流动相：乙腈-0.05 mol/L磷酸二氢钾水溶液(25:75)；流速：1.0 ml/min；柱温：30℃；盐酸曲马多检测波长271 nm；枸橼酸芬太尼检测波长210 nm；进样量：20 μl。

2.3.4标准曲线的制备 分别精密吸取“2.3.1”项下盐酸曲马多与枸橼酸芬太尼对照品溶液0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0 ml置10 ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，配制成不同浓度的盐酸曲马多与枸橼酸芬太尼标准对照溶液，按“2.3.3”项下色谱条件，分别进样20 μl测定峰面积，重复3次，分别以药物浓度(C)为横坐标，色谱峰面积平均值(Y)为纵坐标，绘制标准曲线。

2.3.5精密度试验 取标准曲线项下盐酸曲马多(102.5 μg/ml)与枸橼酸芬太尼(5.0 μg/ml)对照品溶液20 μl，在“2.3.3”项色谱条件下进样测定峰面积，分别于日内不同时间点测定6次与日间连续测定6 d，计算相对标准偏差(RSD)，考察仪器精密度。

2.3.6溶液稳定性试验 分别制备盐酸曲马多溶液与枸橼酸芬太尼样品溶液，置于室温条件下，分别于0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、8.0、12.0 h进样20 μl测定峰面积，考察盐酸曲马多与枸橼酸芬太尼样品溶液在12 h内的稳定性。

2.3.7加样回收率试验 分别精密称取盐酸曲马多与芬太尼对照品适量，用0.9%氯化钠注射液稀释，摇匀，配制成低、中、高3种不同浓度的混合样品溶液。取混合样品溶液，按样品制备方法配制样品溶液，在“2.3.3”项色谱条件下进样测定峰面积，计算盐酸曲马多与枸橼酸芬太尼的回收率。

2.3.8配伍液含量测定 精密吸取“2.1”项下配伍液适量，按“2.3.3项”方法配制样品溶液，在上述色谱条件下进样20 μl测定色谱峰面积。计算配伍液中盐酸曲马多与枸橼酸芬太尼的含量，以0 h药物含量为100%，计算各时间点相对百分含量。

3 结果

3.1系统适应性试验结果 在“2.3.3”项的色谱条件下，进样对照品混合溶液、样品溶液各20 μl，结果盐酸曲马多与芬太尼色谱峰的保留时间约为4.3和15.2 min，两色谱峰理论塔板数均大于3 000，分离度大于1.5，详见图1。

图1 HPLC色谱图

3.2标准曲线与方法的精密度 盐酸曲马多的线性回归方程：Y曲=1.172C曲-0.662 5，r=0.999 3，线性范围为10.25～307.5 μg/ml；枸橼酸芬太尼的线性回归方程：Y芬=0.314 8C芬+0.087 2，r= 0.999 8，线性范围为0.25～15.0 μg/ml。精密度试验结果见表1。

表1 盐酸曲马多与枸橼酸芬太尼的精密度测定结果

3.3样品稳定性及加样回收率试验结果 样品稳定性结果表明配制好的样品溶液在12.0 h内保持稳定；加样回收率试验结果见表2，表明方法回收率良好。

表2 盐酸曲马多与枸橼酸芬太尼的回收率试验结果

3.4配伍稳定性试验结果 盐酸曲马多与枸橼酸芬太尼配伍液在不同时间点的相对百分含量结果见表3。在72 h内配伍液无色澄明，未见有任何的颜色改变、气泡产生及肉眼可见的沉淀生成。

表3 盐酸曲马多与枸橼酸芬太尼在氯化钠注射液中外观、pH值及含量变化

4 讨论

多模式镇痛是近年来提出的一种新的镇痛观念，它是使用一种以上的镇痛药物或方法，实现镇痛的协同作用或相加作用。与单纯应用一种阿片类药物相比，多模式镇痛不仅可以增强阿片类药物的镇痛效果，还可减少各种药物用量和副作用。研究证实多模式镇痛是一种术后镇痛的合理而有效的方法[3,4]。但是，在多模式镇痛配伍液配制过程中，将不同的药物混合在一起，由于它们各自的理化性质不同，会出现沉淀、变色、混浊、产气、水解、氧化还原、效价降低等反应[9，10]。因此，对多模式镇痛配伍液进行药物配伍稳定性研究对保障临床用药安全尤为重要。

在室温条件下，盐酸曲马多注射液与芬太尼注射液在0.9%氯化钠注射液中配伍后，72 h内配伍液无色澄明，未见颜色改变、气泡产生及沉淀生成，且配伍液的药物含量、pH均未见明显变化。综合上述试验结果，在室温条件下，盐酸曲马多注射液与枸橼酸芬太尼注射液在0.9%氯化钠注射液中72 h内可保持稳定。

参照有关文献方法[11], 本试验对流动相的比例进行了优化，最终采用乙腈-0.05 mol/L磷酸二氢钾水溶液(25:75)，流动相组成与操作简单，在此条件下，盐酸曲马多与芬太尼色谱峰能获得很好的分离，符合含量测定要求。

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