2,2-二丙基-β-丙氨酸的合成

(1.四川大学生物治疗国家重点实验室，四川成都 610041；2.中国科学院成都有机化学研究所，四川成都 610041)

(1.四川大学生物治疗国家重点实验室，四川成都 610041；2.中国科学院成都有机化学研究所，四川成都 610041)

以氰基乙酸乙酯为起始原料，在强碱作用下与溴丙烷经两次烷基化反应制得2-氰基-2-丙基-戊酸乙酯(3)；3中氰基经镍催化还原为氨基得2-氨甲基-2-丙基-戊酸乙酯(4)；4经水解反应合成了2，2-二丙基-β-丙氨酸，总收率37.4%，其结构经1H NMR确证。

氰基乙酸乙酯；β-氨基酸；烷基化；合成

氨基酸及其衍生物具有与生物体内活性物质相同或相似的基本组成，易被生物体吸收利用，已被越来越多地应用于化妆品、农药、医药、保健品等领域。与α-氨基酸相比，β-氨基酸分子中氨基和羧基之间多了一个碳原子，并增加了一个侧链，具有更多的结构多样性。β-氨基酸是β-内酯和内酰胺［1］的前体、天然产物及合成改性肽链的重要结构单元［2］，如Merck公司研制已上市的抗高血糖药物Januvia［3］和Sanafi aventis公司研制的抗肿瘤药物Taxotere［4］中均含有β-氨基酸片段。目前，随着组合化学在氨基酸类新药、饲料及化妆品类添加剂合成方面的应用，需要大量新型β-氨基酸作为构建肽化合物库的基本单元，因此β-氨基酸的合成研究有广泛的实际应用价值。

目前β-氨基酸的合成方法主要有 Rodionov法［5］，Arndt-Eistert法［6］和 Kibayashi法［7］等。本文以氰基乙酸乙酯(1)为起始原料，在强碱作用下与溴丙烷经两次烷基化反应制得2-氰基-2-丙基-戊酸乙酯(3)；3中氰基经Raney Ni催化还原为氨基得2-氨甲基-2-丙基-戊酸乙酯(4)；4经水解合成了2，2-二丙基-β-丙氨酸(5，Scheme 1)，总收率37.4%，其结构经1H NMR确证。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker DRX-300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

所用试剂均为化学纯，其中乙醇经镁条回流后蒸馏除水。

1.2 合成

(1)2-氰基-戊酸乙酯(2)的合成［8］

冰浴冷却下在反应瓶中依次加入绝对乙醇33 mL和金属钠1.3 g(56.5 mmol)，搅拌下反应至钠块反应完毕；缓慢滴加1 2 mL(18.8 mmol)，滴毕，回流反应20 min；冷却至室温，缓慢滴加溴丙烷3.4 mL(37.6 mmol)，滴毕，回流反应8 h(体系由澄清变为红棕色悬浊液)。冷却至室温，旋蒸脱溶，加最少量水溶解，用DCM萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得红棕色液体2 2.39 g(直接进行下步反应)；1H NMR δ:0.96 (t，J=7.32 Hz，3H，1-H)，1.32(t，J=7.14 Hz，3H，5-H)，1.52～1.58(m，2H，2-H)，1.89～1.97(m，2H，3-H)，3.47～3.51(m，1H，CH)，4.27(q，2H，J=7.14 Hz，4-H)。

(2)3的合成

冰浴冷却下在反应瓶中依次加入绝对乙醇33 mL和金属钠1.3 g(56.5 mmol)，搅拌下反应至钠块反应完毕；缓慢滴加2 2.39 g，滴毕，回流反应20 min；冷却至室温，缓慢滴加溴丙烷3.4 mL(37.6 mmol)，滴毕，回流反应8 h(体系由澄清变为红棕色悬浊液)。冷却至室温，减压浓缩后用最少量水溶解，用DCM萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(EA)∶V(PE)=20∶1］纯化得淡黄色液体3 1.93 g，两步总收率51.2%；1H NMR δ: 0.92(t，J=7.32 Hz，6H，1，1'-H)，1.27～1.33 (m，5H，2，5-H)，1.70～1.72(m，2H，3-H)，1.74～1.76(m，2H，3'-H)，1.84～1.85(m，2H，3'-H)，4.23(q，J=7.14 Hz，2H，4-H)。

(3)4的合成

在高压釜中依次加入3 0.5 g(2.53 mmol)，乙醇10 mL，氨水5 mL及Raney Ni 0.5 g(湿重)，用H2置换6次，通H2至4 MPa，于40℃反应48 h。冷却至室温，过滤，滤液浓缩后用DCM萃取，合并萃取液，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄绿色黏稠液体4 0.4 g，产率78.6%；1H NMR δ:0.89(t，J=7.20 Hz，6H，1，1'-H)，1.17～1.26(m，7H，2，2'，5-H)，1.48～1.54 (m，4H，3，3'-H)，2.79(s，2H，6-H)，4.12(q，J=7.14 Hz，2H，4-H)。

(4)5的合成

在反应瓶中依次加入4 1 g(4.97 mmol)和6 mol·L-1HCl溶液16.6 mL(99.4 mmol)，回流反应4 h。冷却至室温，减压蒸干溶剂，残余物用少量乙酸乙酯洗涤得白色固体 5 0.8 g，产率92.9%；1H NMR δ:0.88(t，J=7.20 Hz，6H，1-H)，1.15～1.54(m，4H，2，2'-H)，1.34～1.63 (m，4H，3，3'-H)，3.18(s，2H，6-H)。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)3合成

鉴于3的α-位是两个对称的烷基，我们曾试图通过采用强碱NaH拔除α-位的两个质子，同时加大卤代烷及碱用量，在1的α-位一次性实现双烷基化。但实验结果显示NaH为碱，无水THF为溶剂，室温及加热回流反应都很难进行完全，反应48 h后仍有大量1没有反应。即使当NaH及溴丙烷大大过量、多次添加，1仍有大量剩余，3的量很少，大部分为单取代产物2，使用相转移催化剂结果也不理想。改用醇钠为碱，在溴丙烷过量(4 eq～6 eq)条件下仍然生成2和3的混合物，2占主要成份，但反应进行较快，反应进行24 h后，反应基本完全。

由于一锅反应不能很好实现双烷基化，本文采用分步烷基化法。首先，在乙醇钠作用下拔除α-位质子，为防止酯交换引起产物复杂化，难以监测反应进程，采用乙醇为溶剂。无需加相转移催化剂，1与2 eq溴丙烷反应形成2与3的混合物，2无需分离纯化，反应结束后经简单处理后即可直接进行下步烷基化反应，顺利获得3，两步总收率51.2%。

(2)4合成

在4的合成中，氰基的还原反应使用Raney Ni为催化剂，催化剂用量(湿重)为底物质量一倍，同时采用混合溶剂［V(乙醇)∶V(氨水)= 2∶1］。加入氨水是为了防止生成还原产物的二聚体。为了避免3氨解，反应温度不宜过高，于40℃反应2 d反应进行完全。

(3)5合成

实验中首先尝试4在碱性条件下进行水解，即使加入甲醇或THF增溶，回流过夜也难以反应完全，且产物复杂，可能是分子内或分子间氨基与酯基发生反应所致。本文采用酸性条件下水解，质子酸与氨基形成盐保护了氨基，避免酰胺的形成导致产物复杂化。在酸性(6 mol·L-1HCl溶液)条件下回流反应4 h，反应体系为均相，水解顺利进行，蒸干溶剂即得5。

综上所述，该合成方法除3需柱层析纯化外，其余反应均无需柱层析或重结晶，简单处理后即得较高纯度产物。该方法可推广到单取代，对称双取代及非对称双取代β-氨基酸及其衍生物的合成研究之中。

［1］Alcaide B，Almendros P，Aragoncillo C.β-Lactams: Versatile building blocks for the stereoselective synthesis of non-β-lactam products［J］.Chem Rev，2007，107 (11):4437-4492.

［2］Cheng R P，Gellman S H，DeGrado W F.β-Peptides: From structure to function［J］.Chem Rev，2001，101 (10):3219-3232.

［3］Hansen K B，Hsiao Y，Xu F，et al．Highly efficient asymmetric synthesis of Sitagliptin［J］.J.Am Chem Soc，2009，131(25):8798-8804.

［4］Guenard D，Guenritte-Voegelein F，Potier P.Taxol and taxotere:Discovery，chemistry，and structure-activity relationships［J］.Acc Chem Res，1993，26:160-167.

［5］Rodionov W M.Synthesis of beta-aryl-amino-ethanealpha，alpha-dicarbonic acids the mechanism of Knovenagel's synthesis of cinnamic acids［J］.J Am Chem Sci，1929，51(3):847-852.

［6］Plucinska K，Liberek B.Synthesis of diazoketones derived from α-amino acids；Problem of side reactions［J］.Tetrahedron，1987，43(15):3509-3517.

［7］Kaseda T，Kikuchi T，Kibayashi C.Enanticselective total synthesis of(+)-(S)-dihydroperiphylline［J］. Tetrahedron Lett，1989，30(34):4539-4542.

2，2-二丙基-β-丙氨酸的合成*

许景刚1，李桃桃2，赵玉燕2，吴德志2，张 振2，支永刚2，余洛汀1

Synthesis of 2，2-Dipropyl-β-alanine

XU Jing-gang1， LI Tao-tao2， ZHAO Yu-yan2，WU De-zhi2， ZHANG Zhen2， ZHI Yong-gang2， YU Luo-ting1
(1.State key laboratory of biotherapy，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2.Chengdu Institute of Organic Chemistry，Chinese Academy of Sciences，Chengdu 610041，China)

Ethyl 2-cyano-2-propylvalerate(3)was obtained from ethyl cyanoacetate by two-step alkylation.Ethyl 2-amino-2-propylvalerate(4)was prepared by catalytic reduction of 3 with Raney Ni. 2，2-Dipropyl-β-alanine was synthesized by hydrolysis of 4.The total yield was 37.4%.The structures were confirmed by1H NMR.

ethyl cyanoacetate；β-amino acid；alkylation；synthesis

O623.736

A

1005-1511(2014)01-0108-03

2013-10-30；

2013-12-16

许景刚(1977-)，男，汉族，重庆人，硕士研究生，主要从事药物合成及生物催化的研究。E-mail:xujinggang@126.com

支永刚，研究员，博士导师，Tel.028-85229766，E-mail:zhiyonggang@hotmail.com