甲啶铂的合成

(1.昆明贵研药业有限公司云南省铂族金属抗肿瘤药物工程技术研究中心，云南昆明 650106；2.贵研铂业股份有限公司稀贵金属综合利用新技术国家重点实验室，云南昆明 650106)

(1.昆明贵研药业有限公司云南省铂族金属抗肿瘤药物工程技术研究中心，云南昆明 650106；2.贵研铂业股份有限公司稀贵金属综合利用新技术国家重点实验室，云南昆明 650106)

顺式-二碘-二(2-甲基吡啶)合铂(Ⅱ)与高氯酸反应制得I(2-甲基吡啶)Pt(u-I)2Pt(2-甲基吡啶)I(Ⅱ)(3)；3经胺化、复分解和取代反应合成了抗肿瘤新药甲啶铂，其结构经1H NMR，IR，MS和元素分析确证。

铂配合物；甲啶铂；合成

甲啶铂［Picoplatin，化学名:顺式-二氯-氨-(2-甲基吡啶)合铂(Ⅱ)，1］是继顺铂、卡铂和奥沙利铂之后的新一代铂抗肿瘤药物。目前已在全球范围内开展Ⅱ/Ⅲ期临床研究，用于治疗小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌及卵巢癌等［1］疾病，具有高效、广谱、低毒、给药方式多样及克服交叉耐药能力强等优点。

对于1的合成，普遍采用的方法是以K［Pt (NH3)Cl3］为起始原料，先后与碘化钾、硝酸银、2-甲基吡啶及氯化钾反应合成。K［Pt(NH3)Cl3］的合成主要采用顺铂在浓盐酸中回流反应制得［2］。该方法反应步骤复杂、产率低，而且使用盐酸回流对设备和人员危害较大。文献［3］方法采用顺-二碘-二胺类合铂(Ⅱ)与高氯酸反应合成I(胺)Pt(u-I)2Pt(胺)I(Ⅱ)聚合物，再用氨水拆分合成混胺中间体。与文献［2］方法相比，该方法中间步骤少，操作简单，产率高。

为降低生产成本和提高产品纯度，本文参考文献［3］方法对1的合成工艺路线进行改进。以顺式-二碘-二(2-甲基吡啶)合铂(Ⅱ)(2)为原料，与高氯酸反应生成I(2-甲基吡啶)Pt(u-I)2Pt(2-甲基吡啶)I(Ⅱ)(3)；3经胺化、复分解和取代反应合成了1(Scheme 1)，其结构经1H NMR，IR，MS和元素分析确证。

Scheme 1

与文献方法相比，该改进路线具有反应步骤少、操作简单、重现性好等优点，产率约60%。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker DRX-500型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；TJ270-30型红外光谱仪(KBr压片)；AutoSpec 3000型质谱仪；Vario ELⅢ型元素分析仪。

2，昆明贵研药业有限公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

在反应瓶中加入2 9.5 g(15 mmol)和纯水100 mL，搅拌使其呈悬浊液；加入HClO45 mL调至强酸性，于50℃(水浴)反应至终点(浅黄色固体完全变为深棕色固体)。过滤，滤饼用水洗至中性后干燥得深棕色固体2 7.3 g，铂的质量分数35.53%(经高温失重检测，下同，理论值35.98%)。

(2)顺-二碘-氨，2-甲基吡啶合铂(Ⅱ)(4)的合成

在反应瓶中加入3 7.3 g(6.7 mmol)和纯水150 mL，搅拌使其呈悬浊液；加入氨水20 mL，室温反应至终点。过滤，滤饼用水洗至中性后干燥得黄色固体4 6.2 g，铂含量34.71%(理论值34.88%)。

(3)1的合成

在反应瓶中加入4 6.2 g(11.1 mmol)和纯水100 mL，搅拌使其呈悬浊液，加入AgNO3(3.7 g)的水(50 mL)溶液，于60℃(水浴)反应3 h。过滤，除去AgI得浅黄色滤液A。加入KCl(1.7 g)的水(50 mL)溶液(立即有浅黄色固体产生)，过滤，滤饼干燥得黄色固体1 3.4 g，产率60.3%［以(C6H7N2)2PtI2计］，铂含量51.79%(理论值51.87%)；1H NMR δ:3.04～(s，3H，CH3)，4.17(s，3H，NH3)，7.27～7.30(m，1H，4-H)，7.47～7.49(d，1H，3-H)，7.78～7.81(m，1H，2-H)，8.82～8.84(d，1H，5-H)；IR ν:3 190(NH)，3 080，1 609，1 565，1 451，1 112，1 035(CH，C-C，C-N，C-H in pyridine)，2 976，1 479，1 451，1 381，717(C-H in CH3)，772(Pt-Cl)，485(Pt-N)cm-1；ESI-MS m/z:399{［M+ Na］+}；Anal.calcd for C6H10N2Cl2Pt:C 19.15，H 2.66，N 7.45；found C 19.21，H 2.83，N 7.59。

［1］Dou Illard JY，Schiller J.ZD0473 combined with other chemotherapeutic agent for the treatment of solid malignancies［J］.Eur J Camcer，2002，38(Suppl):S25-31.

［2］Anneli O，Markku L.Synthesis of ammonium trichloromonoammineplatinate(Ⅱ)improved through control of temperature［J］.Acta Chem Scand，1994，48: 485-489.

［3］F D Rochon，P C Kong.Iodo-bridged complexes of platinum(Ⅱ)and synthesis of cis mixed-amine platinum(Ⅱ)compounds［J］.Can J Chem，1986，64: 1894-1896.

甲啶铂的合成*

王庆琨1，周利民2，普绍平1，刘凉萌1，廖云星1，晋 杰1

Synthesis of Picoplatin

WANG Qing-kun1， ZHOU Li-min2，PU Shao-ping1， LIU Liang-meng1， LIAO Yun-xing1， JIN Jie1
(1.Yunnan Engineering and Technology Center of Platinum-based Anti-tumor Drug，Kunming Gui Yan Pharmaceutical Co.Ltd.，Kunming 650106，China；2.State Key Laboratory of Advanced Technologies for Comprehensive Utilization of Platinum Metals，Sino-Platinum Metals Co.Ltd.，Kunming 650106，China)

The key intermediate，I(2-Picoline)Pt(u-I)2Pt(2-Picoline)I(Ⅱ)(3)，was synthesized by reaction of(C6H7N2)2PtI2with HClO4.A platinum-based anti-tumor drug——Picoplatin was synthesized by aminization，double decomposition and substitution reaction from 3.The structures were confirmed by1H NMR，IR，MS and elemental analysis.

platinum complex；Picoplatin；drug synthesis

R914.5；O627.8；O626.32

A

1005-1511(2014)01-0124-02

2012-11-16；

2013-11-11

国家科技型中小企业技术创新基金资助项目(11C26215305898)；云南省科技计划项目(2010DH021)

王庆琨(1979-)，男，工程师，硕士研究生，主要从事功能性铂配合物的合成研究。E-mail:jrss1979@163.com

普绍平，教授级高级工程师，硕士生导师，E-mail:pushaoping@163.com

·综合评述·