6,6’-取代1,1’-联二萘酚衍生的手性磷酸的合成

(1.西南民族大学化学与环境保护工程学院，四川成都 610041；2.西南交通大学地球科学与环境工程学院，四川成都 610031)

(1.西南民族大学化学与环境保护工程学院，四川成都 610041；2.西南交通大学地球科学与环境工程学院，四川成都 610031)

1，1'-联二萘酚(1)经溴代反应制得6，6'-二溴-1，1'-联二萘酚(2)；2经苄基保护羟基制得2，2'-二苄氧基-6，6'-二溴-1，1'-联二萘(3)；3经Ullmann缩合在6，6'-位引入甲氧基制得2，2'-二苄氧基-6，6'-二甲氧基-1，1'-联二萘(4b)；3经Kumada偶联反应在6，6'-位引入正己基制得2，2'-二苄氧基-6，6'-二正己基-1，1'-联二萘(4c)；4b和4c经还原脱去苄基制得6，6'-位取代1，1'-联二萘酚(5b和5c)；2，5b和5c分别与三氯氧磷反应合成了3种1的6，6'-位取代手性磷酸(6a～6c)，其结构经1H NMR和31P NMR表征。其中6c为新化合物。

1，1'-联二萘酚；手性磷酸；Ullmann缩合；Kumada偶联；手性配体；合成

1，1'-联二萘酚(1)衍生的手性磷酸是一种高效的有机小分子催化剂［1］。自2004年 Akiyama［2］和Terada小组［3］报道手性磷酸催化的亚胺的不对称Mannich反应以来，手性磷酸在亚胺参与的碳碳键形成［2-3］、碳氮键形成［4］、碳氧键形成［5］等反应中均表现出优良的选择性，制备了一系列具有生物活性的手性胺化合物。早期研究表明在很多反应中，只有在1的3，3'-位引入位阻较大的9-蒽基和2，4，6-三异丙基苯基时，手性磷酸才能具有优异的对映选择性。虽然大位阻基团的引入取得了高对映选择性，但这些基团的位阻同时给手性磷酸的制备带来一定的困扰。在1的3，3'-位引入取代基时，需要预先在其3，3'-位引入两个碘原子，而该反应通常获得的是极性相近的单双碘取代混合物，给产物纯化带来难度。

基于以上考虑，本文尝试利用经典的合成方法，在1的6，6'-位引入取代基，制备1的6，6'-位取代手性磷酸。即1经溴代反应合成了6，6'-二溴-1，1'-联二萘酚(2)；2经苄基保护羟基制得2，2'-二苄氧基-6，6'-二溴-1，1'-联二萘(3)；3经Ullmann缩合在其6，6'-位引入甲氧基制得2，2'-二苄氧基-6，6'-二甲氧基-1，1'-联二萘(4b)；3经Kumada偶联反应在其6，6'-位引入正己基制得2，2'-二苄氧基-6，6'-二正己基-1，1'-联二萘(4c)；4b和4c经还原脱去苄基制得6，6'-位取代1，1'-联二萘酚(5b和5c)；2，5b和5c分别与三氯氧磷反应合成了三种1的6，6'-位取代手性磷酸(6a～6c)，其结构经1H NMR和31P NMR表征。其中6c为新化合物。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker 300 MHz型或400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

1，连云港手性化学公司；氯化亚铜和1，3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍，Merck公司；钯碳和甲醇钠，国药集团化学试剂公司；液溴、三氯氧磷、氢化钠、苄溴、二异丙基乙基胺(DIPEA)和碳酸钠，成都科龙试剂公司；其余所用试剂均为分析纯，其中四氢呋喃、吡啶、乙醚和N，N'-二甲基甲酰胺用前经干燥蒸馏处理。

1.2 合成

(1)2的合成［6］

在反应瓶中依次加入二氯甲烷50 mL和1 2.86 g(10 mmol)，搅拌使其溶解；置于丙酮-干冰中冷却至-78℃，缓慢滴加液溴1.4 mL(27 mmol)，滴毕，反应3 h；自然升至室温，反应30 min。加饱和Na2S2O3溶液50 mL淬灭过量溴，过滤，分液，水相用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］纯化得白色粉末2 3.65 g，产率82%；1H NMR δ:7.98(d，J=2.2 Hz，2H)，7.80 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.31(dd，J=8.8 Hz，2.2 Hz，2H)，7.30(d，J=9.2 Hz，2H)，6.90(d，J= 8.8 Hz，2H)，4.69(br，2H)。

(2)3的合成

在反应瓶中加入 60%NaH 648 mg(16.2 mmol)，氩气置换并保护反应，加入干燥THF 10 mL，冰浴冷却，搅拌下缓慢滴加 2 3 g(6.75 mmol)的THF(20 mL)和DMF(25 mL)溶液，滴毕，反应1 h；缓慢滴加苄溴1.9 mL(16 mmol)，自然升至室温，反应过夜(TLC检测)。用饱和食盐水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=20∶1)纯化得无色晶体3 4.1 g，产率98%；1H NMR δ:8.02(d，J=2.0 Hz，2H)，7.82(d，J=9.0 Hz，2H)，7.41(d，J= 9.2 Hz，2H)，7.28(d，J=2.0 Hz，1H)，7.18～7.08(m，7H)，7.09～6.93(m，6H)，5.03(s，4H)。

(3)4b的合成［6］

在干燥Schlenk反应管中加入3 312 mg(0.5 mmol)，氯化亚铜25 mg(0.25 mmol)和甲醇钠270 mg(5 mmol)，氩气置换并保护反应。加入干燥DMF 5 mL和干燥甲醇5 mL，搅拌下回流反应过夜。加水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有机层和萃取液，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A= 20∶1)纯化得无色晶体4b 237 g，产率90%；1H NMR δ:7.77(d，J=9.1 Hz，2H)，7.34(d，J=9.2 Hz，2H)，7.15～7.06(m，10H)，6.99～6.89(m，6H)，4.98(s，4H)，3.98(s，6H)。

(4)4c的合成［6］

在干燥 Schlenk反应管中加入 3 468 mg (0.75 mmol)和1，3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍4 mg(7.5 μmol)，置换为氩气氛并保护反应。加入干燥脱气乙醚5 mL，搅拌使其溶解；冰浴冷却，缓慢滴加正己基溴化镁(2.25 mL)的THF(2.25 mL)溶液，滴毕，回流反应18 h。冷却至0℃，加入H2O 5 mL淬灭反应，缓慢加入2 mol·L-1盐酸10 mL，分液，有机相用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有机层和萃取液，用饱和食盐水(3×10 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得白色粉末4c 409 mg，产率86%，直接进行下步反应。

(5)5b的合成

在反应瓶中依次加入乙酸乙酯2 mL，4b 237 mg(0.45 mmol)和10%Pd/C 24 mg，搅拌使其溶解；加入DIPEA 78 μL(0.45 mmol)，置换为氢气氛并保护反应。于室温反应24 h(TLC检测)。硅藻土过滤，滤液浓缩得白色粉末5b 155.9 mg，产率＞99%；1H NMR δ:7.83(d，J=9.1 Hz，2H)，7.34(d，J=9.2 Hz，2H)，7.20(d，J=2.6 Hz，2H)，7.07～6.95(m，4H)，4.92(br，2H)，3.90(s，6H)。

用4c代替4b，用类似方法合成5c。

(6)6a的合成

在25 mL干燥Schlenk反应管中加入2 444 mg(1 mmol)，氩气保护，搅拌下加入吡啶2.5 mL，冰水浴冷却下加入三氯氧磷186 μL(2.0 mmol)，升温至70℃反应3 h；冰水浴冷却下缓慢加入水1.5 mL，升温至70℃，反应3 h。冷却至室温，加二氯甲烷50 mL，用6 mol·L-1盐酸(3× 10 mL)洗涤除去吡啶，分液，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:V (二氯甲烷)∶V(甲醇)=30∶1］纯化得棕色固体6a 466 mg，产率92%；1H NMR(CD3OD)δ:8.06 (s，2H)，7.88(d，J=8.8 Hz，2H)，7.50(d，J=8.8 Hz，2H)，7.30(d，J=9.2 Hz，2H)，7.08(d，J=9.2 Hz，2H)；31P NMR(CD3OD)δ: 3.44。

分别用5b和5c代替2，用类似方法合成6b和6c。

6b:白色固体158 mg，产率86%；1H NMR (CD3OD)δ:7.99(d，J=8.8 Hz，2H)，7.49(d，J=9.2 Hz，2H)，7.38(d，J=2.4 Hz，2H)，7.19(d，J=9.2 Hz，2H)，6.99～6.96(m，2H)，3.92(s，6H)；31P NMR(CD3OD)δ:7.76。

6c:白色粉末316 mg，产率95%；1H NMR δ: 10.5～9.5(br，1H)，7.69～7.64(m，4H)，7.44 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.33(d，J=8.8 Hz，2H)，7.15(d，J=8.8 Hz，2H)，2.76(t，J=7.6 Hz，4H)，1.74～1.66(m，4H)，1.40～1.32(m，12H)，0.89(t，J=6.6 Hz，6H)；31P NMR δ:4.73。

2 结果与讨论

(1)2的合成

由于羟基本身是活化基团，1进行溴代反应时羟基所在苯环的α-H很容易被溴取代；同时由于在反应中加入了过量溴，产物2很容易进一步发生溴代反应生成副产物。为避免以上情况，该步反应需注意以下几点:(1)在1溶液冷却至-78℃后再滴加溴；(2)缓慢滴加液溴，同时在滴加过程中要充分搅拌，不能让液溴局部浓度过大；(3)恢复至室温后反应30 min即停止反应。最终以82%的产率获得2。

(2)6的合成

通过Ullmann缩合反应在萘环的6，6'-位引入甲氧基合成6b；通过Kumada偶联反应在萘环的6，6'-位引入正己基合成6c。需要注意的是，为避免酚羟基的干扰，在进行偶联反应前对羟基进行了保护。在偶联反应完成后脱去苄基时，实验发现传统的氢化方法转化率不高，经过一系列尝试后，我们发现4b和4c在10%Pd/C催化下，加入1 eq DIPEA时，能顺利脱去苄基游离出酚羟基而获得5b和5c。

6a～6c不仅可作为有机小分子催化剂，而且还是有用的手性配体。以6a为原料，与醋酸铑在氯苯中回流反应12 h制得手性铑络合物7(Scheme 2)，产率92%；1H NMR δ:8.06(s，2 H)，7.76 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.55(d，J=8.8 Hz，2H)，7.4～7.39(m，2H)，7.26～7.24(m，2H)；31P NMR δ:20.22。

Scheme 2

3 结论

1，1'-联二萘酚经两步反应，高产率合成了6，6'-二溴-1，1'-联二萘酚衍生的手性磷酸(6a)；经5步反应，成功合成了6，6'-二甲氧基和6，6'-二正己基取代的手性磷酸(6b和6c)。所涉反应均为经典反应，产率高且产物易纯化，是一种实用的合成方法。

手性磷酸6a～6c不仅是一种有效的小分子催化剂，有望在不对称合成中表现出优良的催化活性和选择性，而且是有用的手性配体，可用以合成一系列有用的手性络合物。

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6，6'-取代1，1'-联二萘酚衍生的手性磷酸的合成*

王稚京1，郑远勤1，叶 玲2，杨学军1，李雪锋1

Synthesis of Chiral Phosphoric Acids Derivated from 6，6ˊ-Disubsituted BINOL

WANG Zhi-jing1， ZHENG Yuan-qin1， YE Ling2， YANG Xue-jun1， LI Xue-feng1
(1.College of Chemistry and Environment Protection Engineering，Southwest University for Nationalities，Chengdu 610041，China；2.Faculty of Geosciences and Environmental Engineering，Southwest Jiaotong University，Chengdu 610031，China)

The methoxyl group or hexyl group were successfully introduced to 6，6'-position of the BINOL scaffold to get 2，2'-bis(benzyloxy)-6，6'-dimethoxy-1，1'-binaphthalene(4b)and 2，2'-bis (benzyloxy)-6，6'-dihexyl-1，1'-binaphthalene(4c)through Ullmann condensation and Kumada coupling，respectively.(6，6'-Dibromo-1，1'-binaphthyl-2，2'-yl)-phosphoric acids(6a)was efficiently obtained by a two-step reaction from BINOL.(6，6'-Dimethoxy-1，1'-binaphthyl-2，2'-yl)-phosphoric acid(6b)and(6，6'-dihexyl-1，1'-binaphthyl-2，2'-yl)-phosphoric acid(6c)were synthesized by deprotection of 4b or 4c then condensation with phosphoryl trichloride.The structures were characterized by1H NMR and31P NMR.6c was a new compound.

BINOL；chrial phosphoric acid；Ullmann condensation；Kumada coupling；chiral ligand；synthesis

O625.3；O627.5

A

1005-1511(2014)01-0081-04

2013-08-27；

2013-12-08

中央高校基本科研业务费专项基金资助项目(11NZYBS05)；西南民族大学研究生创新型科研项目(CX2013SZ24)

王稚京(1988-)，男，汉族，内蒙古巴彦淖尔人，硕士研究生，主要从事不对称合成与催化的研究。

李雪锋，副教授，E-mail:coolorganic@163.com