环糊精相转移催化水相高效合成糖基三氮唑

(1.安徽中医药大学药学院，合肥 230031；2.安徽省药物研究所，安徽合肥 230022)

(1.安徽中医药大学药学院，合肥 230031；2.安徽省药物研究所，安徽合肥 230022)

以水为溶剂，β-环糊精为相转移催化剂，β-D-葡萄炔丙苷(或木糖炔丙苷)和叠氮化物在一价铜催化下经CuAAC反应合成了一系列糖基三氮唑衍生物(4a～4d或5a～5d)，收率78% ～95%，其结构经1H NMR，13C NMR，2D NOESY和ESI-MS表征。其中4b，4c和5a～5d为新化合物。该反应具有高度的立体专一性和区域选择性。

环糊精；炔丙苷；CuAAC反应；1，2，3-三氮唑；合成

自2002年Meldal［1］和Sharpless［2］等人以铜(Ⅰ)催化改进了Huisgen环加成反应以来，CuAAC反应(即一价铜催化叠氮炔基环加成反应)备受关注，并广泛应用于新药发现［3］和生物传感［4］等领域，作为点击化学最具代表性的反应而成为有机化学家们的有力工具。近年来，CuAAC反应与前沿的合成技术如负载法［5-6］、微波促进［7］、离子液体［8］、相转移催化［9］等紧密结合成为合成方法学研究的热点之一。

水无毒易得、环境友好，是有机反应中最为理想的溶剂；然而，CuAAC反应以纯水为溶剂的报道较少［10］，多为水-水溶性有机溶剂如THF，DMSO和t-BuOH的混合溶剂。环糊精外表面具有亲水性、中央空腔具有疏水性，此“空穴”包合有机分子可有效提高其水溶性，环糊精及其衍生物已经被广泛用作相转移催化剂［11］。

从分子设计的角度考虑，在杂环中引入糖基可提高母核的水溶性、降低毒性、提高生物利用度。基于此，本文设 计 并 优 化 以 水 为 溶 剂，β-环 糊精为相转移催化剂，β-D-葡萄糖炔丙苷(1)和苄基叠氮(3a)为原料，经CuAAC法构建(1-N-苄基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亚甲基-β-D-葡萄糖苷(4a)的模型反应，经结构确认发现该反应具有高度的立体专一性和区域选择性。为进一步考察反应的适用性，对底物进行扩展，合成了7个糖基三氮唑衍生物(4b～4d和5a～5d，Scheme 1)，收率78% ～95%，其结构经1H NMR，13C NMR，2D NOESY和ESI-MS表征。其中4b，4c和5a～5d为新化合物。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker DRX400型核磁共振仪(D2O为溶剂，TMS为内标)；LCQ DECA Plus型HPLC-ESI-MS高效液相色谱-质谱联用仪。

1［12］，β-D-木糖炔丙苷(2)［12］(收率约65%)和叠氮化物(3a～3d)［13］(收率70% ～85%)按文献方法合成；薄层分析硅胶板，HSGF254，烟台市芝罘黄务硅胶开发试验厂；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)4和5的合成(以4a为例)

在反应瓶中依次加入1 2.4 g(11 mmol)，3a 1.6 g(12 mmol)，抗坏血酸钠(VcNa)0.2 g(1.1 mmol)，CuSO40.14 g(0.55 mmol)，β-环糊精(β-CD)0.39 g(0.33 mmol)，CuCl 0.01 g(0.1 mmol)及蒸馏水50 mL，搅拌下于40℃反应16 h［TLC跟踪，展开剂:A=V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)= 2∶1］。浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=4∶1)纯化得无色糖浆状物4a 3.5 g。

分别以3b，3c和3d代替3a，用类似方法合成无色糖浆状物4b～4d。

(1-N-苄基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亚甲基-β-D-葡萄糖苷(4a):收率91%；1H NMR δ:7.97(s，1H，ArH)，7.26～7.37(m，5H，PhH)，5.50(s，2H，PhCH2)，4.88(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.74(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.43 (d，J=8.0 Hz，1H，1-H)，3.76(dd，J=12.4 Hz，8.0 Hz，1H，2-H)，3.62(dd，J=12.0 Hz，2.0 Hz，1H，4-H)，3.34～3.42(m，3H，3，6-H)，3.21(m，1H，5-H)；13C NMR δ:54.9，62.7，63.0，71.6，75.0，77.8，78.0，103.6，125.3，129.1，129.6，130.0，136.7，146.1；ESI-MS m/z:352.12{［M+H］+}。

(1-N-苯乙基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亚甲基-β-D-葡萄糖苷(4b):收率88%；1H NMR δ:7.89 (s，1H，ArH)，7.02～7.18(m，5H，PhH)，5.04 (s，2H，PhCH2)，4.83(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.65(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.43 (d，J=8.0 Hz，1H，1-H)，3.76(dd，J=12.4 Hz，8.0 Hz，1H，2-H)，3.62(dd，J=12.0 Hz，2.0 Hz，1H，4-H)，3.38～3.42(m，3H，3，6-H)，3.34(d，2H，NCH2)，3.15(m，1H，5-H)；ESI-MS m/z:366.18{［M+H］+}。

(1-N-对甲基苄基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亚甲基-β-D-葡萄糖苷(4c):收率90%；1H NMR δ: 7.85(s，1H，ArH)，7.15～7.19(m，5H，PhH)，5.42(s，2H，PhCH2)，4.83(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.71(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.41(d，J=8.0 Hz，1H，1-H)，3.83(dd，J= 12.4 Hz，8.0 Hz，1H，2-H)，3.62(dd，J=12.0 Hz，2.0 Hz，1H，4-H)，3.34～3.42(m，3H，3，6-H)，3.18(m，1H，5-H)，2.35(s，3H，CH3)；ESI-MS m/z:366.18{［M+H］+}。

(1-N-对甲氧基苄基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亚甲基-β-D-葡萄糖苷(4d):收率83%；1H NMR δ: 7.95(s，1H，ArH)，6.95～7.17(m，5H，Ph)，5.43(s，2H，PhCH2)，4.82(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.72(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.43(d，J=8.0 Hz，1H，1-H)，3.82(dd，J= 12.4 Hz，8.0 Hz，1H，2-H)，3.75(s，3H，OCH3)，3.59(dd，J=12.0 Hz，2.0 Hz，1H，2-H)，3.36～3.43(m，3H，3，6-H)，3.13(m，1H，5-H)；ESI-MS m/z:382.2{［M+H］+}。

以2代替1，用类似方法合成5a～5d。

(1-N-苄基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亚甲基-β-D-木糖苷(5a):淡黄色糖浆状物，收率 85%；1H NMR δ:7.87(s，1H，ArH)，7.11～7.28(m，5H，PhH)，5.35(s，2H，PhCH2)，4.78(d，J= 5.2 Hz，1H，OCH2)，4.62(d，J=5.2 Hz，1H，OCH2)，4.35(d，J=8 Hz，1H，1-H)，3.82(m，1H)，3.55(m，2H)，3.32(m，1H)，3.11(m，1H)；ESI-MS m/z:322.15{［M+H］+}。

(1-N-苯乙基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亚甲基-β-D-木糖苷(5b):无色糖浆状物，收率 85%；1H NMR δ:7.93(s，1H，ArH)，7.15～7.28(m，5H，PhH)，4.95(m，2H，PhCH2)，4.68(d，J= 5.2 Hz，1H，OCH2)，4.59(d，J=5.2 Hz，1H，OCH2)，4.28(d，J=8 Hz，1H，1-H)，3.87(m，1H)，3.65(m，2H)，3.41(m，2H)，3.32(m，1H)，3.23(m，1H)；ESI-MS m/z:336.18{［M+ H］+}。

(1-N-对甲基苄基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亚甲基-β-D-木糖苷(5c):淡黄色糖浆状物，收率78%；1H NMR δ:7.85(s，1H，ArH)，7.01～7.10(m，5H，PhH)，5.35(s，2H，PhCH2)，4.65(d，J=5.2 Hz，1H，OCH2)，4.54(d，J= 5.2 Hz，1H，OCH2)，4.32(d，J=8 Hz，1H，1-H)，3.82(m，1H)，3.58(m，2H)，3.32(m，1H)，3.18(m，1H)，2.25(s，3H，OCH3)；ESIMS m/z:335.16{［M+H］+}。

(1-N-对甲氧基苄基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亚甲基-β-D-木糖苷(5d):淡黄色糖浆状物，收率95%；1H NMR δ:7.96(s，1H，ArH)，6.95～7.21(m，5H，PhH)，5.45(s，2H，PhCH2)，4.82(d，J=5.2 Hz，1H，OCH2)，4.76(d，J= 5.2 Hz，1H，OCH2)，4.35(d，J=7.6 Hz，1H， 1-H)，3.78(s，3H，OCH3)，3.73(m，1H，2-H)，3.45(m，2H)，3.32(m，1H)，3.18(m，1H)；ESI-MS m/z:352.2{［M+H］+}。

2 结果与讨论

2.1 合成工艺优化

以1和3a的CuAAC反应为模板，考察溶剂、催化剂和助剂对4a收率的影响，结果见表1。由表1可见，以水为溶剂，在5 mol%CuSO4，1 mol% CuCl，3 mol%β-CD和10 mol%VcNa作用下4a收率最高(91%，No.10)；另外，单一CuSO4(通过抗坏血酸钠还原得一价Cu，No.5)的催化效果不及CuSO4加入少量CuCl(1 mol%，No.8)，说明一价Cu对催化反应起主要作用；β-CD用量稍大时4a收率却略有下降(No.11)，这是因为β-CD的空穴状结构能包裹产品而被除去。

表1 CuAAC反应条件的优化*Table 1 Process optimization of CuAAC reaction

2.2 反应立体专一性和区域选择性考察

经1H NMR，13C NMR，2D NOESY和ESI-MS对4a中各H质子准确归属，从而考察反应的立体专一性和区域选择性。原料1中异头碳上的1-H(糖链上仅有的二重峰H信号)与2-H之间的偶合常数J1，2=8 Hz，而4a中4.43处的1-H信号也是偶合常数J1，2=8 Hz的二重峰。根据Karplus公式可得1-H与2-H之间的二面角接近180°，均为β-构型，进而证明了反应在立体化学上的专一性，最容易翻转的半缩醛H质子构型保持。接着，利用2D NOESY考察CuAAC反应在区域选择性上是生成1，4-取代而非1，5-取代三氮唑产物。5'-H(7.97)与7'-H(4.88和4.74)和6'-H(5.50)均有NOE信号，说明了5'-H与两个亚甲基的空间距离都很小，即1，4-取代的三氮唑骨架；而7'-H与6'-H之间没有NOE信号，说明不是1，5-取代的三氮唑骨架(Chart 1)。

Chart 1

2.3 底物拓展

选择β-D-葡萄糖炔丙苷和β-D-木糖炔丙苷为底物，因为只有葡萄糖和木糖可以简洁制备光学纯单糖炔丙苷(异头碳均为β-构型)，而其它单糖以此简洁方法制得的都是α/β-混合型炔丙苷，进而不利于对产物光学纯度的表征。以光学纯炔丙苷为原料更易验证反应前后的立体专一性，同时NMR易于归属和解析，也能方便说明反应是1，4-取代三氮唑的区域选择性。

3 结论

优化了水相中β-环糊精催化的葡萄炔丙苷和苄基叠氮的CuAAC反应，并通过核磁分析证明了反应具有高度的立体专一性和区域选择性。为验证方法适用性继而拓展底物，选择2个炔丙苷即β-D-葡萄炔丙苷和β-D-木糖炔丙苷和4个叠氮化物合成了 8个糖基三氮唑衍生物，收率78%～95%。

该方法操作简便、高效绿色，为此类化合物的合成提供了新途径。

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环糊精相转移催化水相高效合成糖基三氮唑*

顾振龙1，程 杰2，柏 俊2，吕 凌2

Efficient Synthesis of Glycosylated Triazole in Water Using Cyclodextrin as Phase Transfer Catalyst

GU Zhen-long1， CHENG Jie2， BAI Jun2， LV Ling2
(1.School of Pharmacy，Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230031，China；2.Anhui Institute of Materia Medica，Hefei 230022，China)

A series of glycosyl triazole derivatives(4a～4d or 5a～5d)with the yield of 78% ～95% were synthesized by CuAAC reaction of glucose propargyl glycoside(or xylose propargyl glycoside) and azide catalyzed by copper(Ⅰ)using β-cyclodextrin as the phase transfer catalyst in water.The structures，stereospecificity and regioselectivity of the reaction were characterized by1H NMR，13C NMR，2D NOESY and ESI-MS.4b，4c and 5a～5d were new compounds.

cyclodextrin；propargyl glycoside；CuAAC reaction；1，2，3-triazole；synthesis

O614.3；O629.11；O626.26

A

1005-1511(2014)01-0053-04

2013-08-12；

2013-11-29

安徽省自然科学基金资助项目(1208085QB23)

顾振龙(1988-)，男，汉族，安徽淮南人，硕士研究生，主要从事药物合成及糖化学的研究。E-mail:382276229@qq.com

程杰，博士研究生，助理研究员，E-mail:chengjie_234@163.com