一种新型降血脂药——非诺贝酸胆碱盐的临床应用

杜建波

（赤峰学院附属医院，内蒙古赤峰024000）

一种新型降血脂药
——非诺贝酸胆碱盐的临床应用

杜建波

（赤峰学院附属医院，内蒙古赤峰024000）

目的：总结新型降血脂药非诺贝酸胆碱盐的特点、临床应用及应用前景；方法：对非诺贝酸胆碱炎的相关文献资料进行综述；结果：无论从作用机制、药代动力学，还是从临床应用的安全性和有效性方面，均证实非诺贝酸胆碱盐为新型的、临床可靠的降血脂药；结论：非诺贝酸胆碱盐具有很好的临床应用价值，值得引入临床.

降血脂药；非诺贝酸胆碱盐；治疗

非诺贝酸胆碱盐是非诺贝特的体内代谢产物，由雅培公司开发，于2008年8月以缓释胶囊剂在美国上市，是一种新型氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，具有明显的降低血清胆固醇、甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用.现综合有关文献作简要介绍.

1 结构

非诺贝酸胆碱盐是非诺贝酸与胆碱生成的盐，其化学式为C22H28ClNO5，结构式如下：

2 药代动力学

非诺贝酸胆碱盐的活性成分为非诺贝酸.口服135mg非诺贝酸胆碱盐缓释胶囊后，血浆药物浓度与口服200mg规格微粉化非诺贝特相当.

2.1 吸收

非诺贝酸在胃肠道中吸收良好，绝对生物利用度约81%.禁食状态下，单次口服本品后血浆药物浓度在4-5小时后达到峰值.禁食与非禁食状态下，单次口服本品后，Cmax与AUC无显著差异.

2.2 分布

多次服用本品后，组织浓度在8日内达到稳态.加倍服用后，血浆浓度略有增加.对于正常人与血脂异常患者，血清蛋白结合率均约99%.

2.3 代谢

非诺贝酸与葡萄糖醛酸结合后，经尿液排泄.少量非诺贝酸羰基部分被还原，成为二苯甲醇结构，后与葡萄糖醛酸结合后经尿液排泄.体内代谢数据显示，非诺贝酸不明显经过P450氧化过程.

2.4 排泄

本品吸收后，以原形和葡糖苷酸结合形式，经尿液排泄.半衰期约20小时，允许每日服用一次.

3 作用机制

本品为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，通过抑制极低密度脂蛋白和甘油三酯的生成并同时使其分解代谢增多，降低血低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯；还使载脂蛋白A1和A11生成增加，从而增高高密度脂蛋白.

4 药理作用

本品为过氧化物酶体增殖活化受体α（PPARα）激动剂.通过激活PPARα，实现激活脂蛋白脂肪酶和抑制载脂蛋白CIII（一种脂蛋白脂肪酶抑制剂）活性，从而实现增加组织脂类分解、增加脂肪乳化转运的作用[1].

通过降低甘油三酯，导致低密度脂蛋白（LDL）体积和组成的改变，将其从小颗粒的稠厚状态转变成为大颗粒的松散状态，从而更容易与与胆固醇受体结合并进而分解. PPARα的激活也使高密度脂蛋白C（HDL-C）、载脂蛋白ApoAI和AII的合成增加.

近年来研究表明非诺贝特（代谢为非诺贝酸）与PPARα结合也发挥非调脂作用，如能够改善肱动脉血流介导的舒张作用、抑制内皮素-1诱导的心肌成纤维细胞的增殖、减少C反应蛋白和白细胞介素-6等炎症因子而抑制炎症反应及抗动脉粥样硬化等.

5 临床应用

在国外，非诺贝特对血清甘油三酯的作用在147例高甘油三酯血症患者参加的两项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中进行[2].患者分为两组，非诺贝特治疗8周，两组的入选患者的TG水平分别为500-1500mg/dL和350-500 mg/dL.高甘油三酯血症患者或不伴有高甘油三酯血症的胆固醇血症患者，在用相当于非诺贝酸105mg剂量的非诺贝特治疗后，和安慰剂相比，两组患者的甘油三酯下降54.5%和46.2%，极低密度脂蛋白下降50.6%和44.1%，总胆固醇下降13.8%和9.1%，高密度脂蛋白上升22.9%和19.6%.

在四组随机、安慰剂对照、双盲、平行组的原发性高脂血症和混合性高血脂患者的临床试验中，在用相当于非诺贝酸105mg剂量的非诺贝特为期3-6个月的治疗，结果显示非诺贝特也能降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白.

国内上市的贝特类药物主要有苯扎贝特、非诺贝特及吉非贝齐，虽然非诺贝特与非诺贝酸胆碱盐相近，都是在体内代谢为非诺贝酸发挥疗效，具有相似的体内过程，但由于菲诺贝特与他汀类药物联合用药取得良好的疗效，治疗耐受性良好，且安全状况与单独用药无异.非诺贝酸胆碱盐在人体主要通过胃肠道吸收，生物利用度约为81%，Cmax为4-5小时，T1/2约为20小时；在冯利等[3]通过对犬进行的本药物的药代动力学试验中显示，非诺贝酸胆碱盐的Tmax为3.83小时.

在石家庄地区人民医院的王敬先等对29例高血脂症患者进行的非诺贝酸临床有效性验证试验中，使用非诺贝特100mg，每日3次，3个月为一个疗程.治疗期间停用其他降脂药物，饮食照常.在治疗前及治疗后1、2、3月分别查血胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、肝肾功能、血尿常规及血小板计数等测定，以观察期疗效及副作用.结果显示，非诺贝特对降血胆固醇值在治疗后第2个月最显著，而血甘油三酯值在治疗后第1个月即有显著降低，高密度脂蛋白第2月上升值最明显，随着疗程延长有进一步下降趋势.另外，结果还表明，本药对轻、中、重度血脂增高患者均由一定疗效，总有效率为75%.

6 不良反应

主要不良反应（发生率≥3%）包括：头痛、背痛、鼻咽炎、恶心、肌痛、腹泻、上呼吸道感染.

在王敬先等进行的临床试验中，用药患者中，仅个别出现了消化道反应，且停药后即消失，没有发现其他不良反应.

7 展望

心血管疾病是危害人类健康（特别是中老年）最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素，调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响.美国IMS Health公司的统计数据表明，2008年全球调血脂药物市场已达到338.49亿美元，同比上一年增长了1.75%，占全球医药市场的4.38%，是仅次于抗肿瘤药物而居于第二位的重要品种.2009年全球药品市场上，跻身500强中的15个调血脂药物已达到285亿美元，同比上一年增长了1.11%，占500强药品销售总额的6.6%，在前10大类主要品种中是仅次于肿瘤和高血压用药之后居于第三位的品种.

随着人民生活方式的转变水平和生活水平提高，我国以血脂异常为代表的心血管疾病发病率明显上升，基础临床市场巨大.下表为我国居民血脂异常现状.

低高密度脂蛋白血症患病率18岁以上居民18.60%2.90%3.9 11.9 7.4男性22.20%2.70%3.9 14.5 9.3女性15.90%3.20%3.9 9.9 5.4 18～44岁人群17.00%1.80%2.6 10.9 7.3 45～59岁人群22.90%4.7 5.9 15.7 7.2 60岁以上人群23.40%6.1 6.2 4.8 7城市21.00%4.1 5.1 14.2 7.1大城市20.20%4.5 5.2 13.3 6.6中小城市21.30%3.9 5.1 14.6 7.4农村17.70%2.4 3.3 10.9 7.5一类农村18.60%4 5 12.8 6.3二类农村16.50%2 3 9.4 7.6三类农村22.20%2 2.6 14.3 10.1四类农村17.20%1.7 2.6 11.1 7.2居民分类血脂异常患病率高胆固醇血症患病率胆固醇边缘性升高率高甘油三酯血症患病率

根据近年卫生部在全国范围内进行的中国居民营养与健康状况调查显示，18岁以上居民高脂血症总患病率为18.6%.需要一种可靠的新型降血脂药进行干预和治疗.

因此，非诺贝酸胆碱盐有着临床安全、有效、吸收好、可以与他汀类联合用药的优点，值得引入临床用于高血脂症的治疗.

〔1〕The FIELD Study Investigators.The need for a largescale trial of fibrate theapy in diabetes:the rationale and design of the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes(FIELD)study Cardiovascular Diabetology 2004;3:9-20.

〔2〕Adkine J.C.,Faulkds D.M icronized fenofibrate:a review of its phar-macologynam ic properties and clinical efficacy in the management of hyperlipidem ia.Drugs, 1997,54(4):615-633.

〔3〕冯利,孙文霞,毛旭东.胆碱非诺贝酸缓释胶囊在犬体内的药动学研究[J].华西药学杂志,2013,28(2):163～165.

R914.5

A

1673-260X（2014）05-0112-02