法舒地尔治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效观察

尤家聪 周勇

法舒地尔治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效观察

尤家聪 周勇

目的 观察法舒地尔治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效。方法 连续入选2011年3月～2012年3月在宿州市立医院心内科住院的慢性充血性心力力衰竭患者100例，随机均分为对照组与治疗组（法舒地尔组）（n=50），对照组仅给予常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用一次静脉滴注盐酸法舒地尔60mg，滴速30滴/分，连续治疗2周，观察治疗前后患者血压(SBP/DBP)、心率(HR)、左室射血分数（LVEF)、6min步行试验（6WmT)、血清N端脑钠肽前体（NT-proBNP）含量及药物不良反应。结果 与对照组相比，治疗组患者LVEF和6MWT显著增加（P<0.05，）；NT-proBNP显著下降（P<0.01）；SBP、DBP和HR无统计学意义。结论 法舒地尔在治疗慢性充血性心力衰竭中有一定疗效，可以改善左室结构及心功能状态，提高心肌储备，该方案安全可行。

慢性充血性心力衰竭；法舒地尔；临床疗效

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是以心脏功能异常、运动耐量下降及神经内分泌激活为特征的临床综合征。中国慢性心力衰竭患病率为0.9%，现有患者约400万，且随着人群年龄的增长患病率显著上升[1]。心力衰竭与神经内分泌系统激活、多种细胞因子的生成及心肌重构相关，近年来研究发现Rho/Rho激酶通路会促进多种细胞因子的生成，并激活神经内分泌系统。由于Rho/Rho激酶通路具有信号多肽，可进行信息传导及分子开关功能。患者在出现心力衰竭后会导致心肌组织RhoA、Rho激酶mRNA表达明显增高，Rho激酶通过多种血管活性物质相互作用，影响平滑肌细胞的功能和结构，直接参与心血管疾病的病理过程。

法舒地尔是唯一可用的Rho激酶抑制剂，对血管平滑肌细胞增生进行抑制，舒张介导血管平滑肌，稳定拮抗内皮功能，减少由各种因素带来的动脉压力，预防肺血管病变，增加心指数。同时血管紧张素Ⅱ会造成心血管重构，法舒地尔可减轻心血管重构，提高心功能。为了进一步提高法舒地尔在心血管系统的应用，笔者以慢性充血性心力力衰竭患者100例作为研究对象，通过常规治疗联合法舒地尔治疗，观察临床疗效，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 一般资料 依据根据美国纽约心脏病学会制定的心功能分级标准(YNHA），入选2011年3月～2012年3月在宿州市立医院住院的慢性充血性心力力衰竭患者100例，随机分为治疗组：男28例，女22例，平均年龄（67.8±17.6）岁。其中心功能Ⅳ级35例，Ⅲ级10例，Ⅱ级5例。治疗组50例，男27例，女23例，年龄平均(66.5±18.5)岁，其中心功能Ⅳ级32例，Ⅲ级12例，Ⅱ级6例。慢性充血性心力衰竭原发病依次为冠心病（缺血性心肌病）、高血压心脏病、瓣膜性心脏病、原发性心肌病。患者治疗前，需根据实际情况进行常规治疗。治疗前，对患者肱动脉血压、心率进行常规检测，给予对照组患者血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）、利尿剂、硝酸酯类药物、地高辛、抗血小板药物，抗感染、吸氧、化痰止咳等对症治疗。治疗组在基本治疗基础上加用法舒地尔，每次60mg稀释静滴，滴速30滴/min，1次/d，连续治疗2周。以上2组临床资料比较无统计学意义(见表1、表2)。

表1 治疗组与对照组一般临床资料比较

表2 治疗组与对照组病因比较

1.1.2 除外标准 （1）急性病毒性心肌炎、先心病、心包填塞、室间隔穿孔者及近1个月出现不稳定心绞痛和心肌梗死者。（2）慢性阻塞性肺部疾病。（3)糖尿病、甲亢等内分泌疾病。（4）严重心动过缓、二度以上房室传导阻滞、血压<100/60mmHg。（5）严重肝肾功能不全及恶性肿瘤患者。（6）对法舒地尔过敏者。

1.2 测定方法和观察指标

1.2.1 血压与心率测定 患者于清晨空腹，心情平复后对肱动脉压进行测量，收缩压为Korotkoff I音，舒张压为Korotkoff V音，隔2min进行1次测量，详细记录心率，取3次测量平均值。

1.2.2 LVEF测定 采用Philips iu22智能彩色多普勒超声诊断仪（荷兰），探头频率2．5MHz，用M型超声测量左室收缩末期内径（LVESV）、左室舒张末期内径(LVEDV)、改良

Simpson法测左室射血分数（LVEF）。

1.2.3 心功能评估 心功能评价可采取6min步行距离。在50m长直走廊中间和两端作标记，放置椅子，便于患者休息。根据患者在6min内步行的最长距离评价心功能。试验之前，患者需要了解试验过程，同时要了解试验中可能出现的不良反应，若出现心绞痛、呼吸困难及头晕等症状时，要立即停止试验。必要时患者可放慢速度，或者休息一会，6min后停止试验。

1.2.4 NT-proBNP测定 所有患者分别在入选时及治疗后各抽取一次空腹外周静脉血。所有血标本在30min内用离心机分离(3000转／min，共10min，)出血浆，分离后立即使用NT-proBNP试剂盒测定。

1.3 统计学方法 采用SPSS13．0统计软件包，计数资料以“”表示，率的比较应用χ2检验,计量资料的组间比较采用t检验，P<0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血压、心率比较 2组患者治疗前，SBP、DBP及HR无显著差异。通过治疗，2组患者治疗后SBP、DBP及HR与治疗前对比，差异无统计学意义SBP、DBP及HR(见表3)。

表3 治疗组与对照组治疗前后SBP、DBP、HR比较

2.2 LVEF比较 2组患者治疗前LVESD、LVEDD和LVEF无显著差异。治疗后，2组患者LVESD和LVEDD与治疗前对比，差异显著（P<0.01）。治疗组治疗后LVESD和LVEDD改善情况优于对照组，显著差异（P<0.05）；2组患者治疗后LVEF与治疗前相比（P<0.01）治疗组LVEF提高程度高于对照组（P<0.05，见表4）。

表4 治疗组与对照组治疗前后RVOT、LVEDD、LVESD和LVEF比较

2.3 BNP、6MwT比较 治疗前2组患者NBP和6MwT差异对比不显著。治疗后，2组患者BNP明显降低，与治疗前对比（P<0.01），治疗组降低程度显著高于对照组（P<0.01）。两组患者治疗后6MwT均得到增加，与治疗前对比（P<0.01）。与对照组相比，治疗组提高显著（P<0.01，见表5）。

表5 治疗组与对照组治疗前后BNP和6MwT比较

3 讨论

CHF是一种复杂的临床症候群，是各种心脏病的严重阶段。临床研究已证明，CHF发病机制为：肾素一血管紧张素及交感神经系统过度激活导致心室重塑，心室重塑后，其心脏神经、内分泌激素分泌不协调，导致心功能近一步恶化[2]。

在多种细胞功能中，RhoA/Rho激酶系统在其中的作用不容忽视。RhoA/Rho激酶系统不仅会影响血管平滑肌细胞，同时也会对细胞粘附与活力、细胞质分类、基因表达以及肌动蛋白细胞骨架的形成产生一定影响。并且，其与心血管疾病形成和发展有着密切关系[3]。在生物学病因研究中，心脏特性在发生改变后也会相应的影响心脏收缩的生理调节功能[4]。据相关学者研究证明，当患者发生心力衰竭时，心肌细胞内部的RhoA和Rho激酶的mRNA表达水平均得到显著提高。RhoA是低分子量的GTP酶，处于Gaq下缘，对肥厚心肌细胞增长进行有效调节，并可改善心肌重塑[5]。研究发现，许多激活磷酸化级联反应的相似受体都能激活一种低分子量的GTP酶：RhoA,Rho-GTP活性被激活后作用于Rho激酶，Rho 激酶可通过肌球蛋白轻链磷酸化和肌球蛋白轻链磷酸化酶的肌球蛋白结合亚基磷酸化两种途径调节肌球蛋白轻链水平抑制心衰心肌组织的收缩。

法舒地尔为一种新型异喹啉磺胺衍生物，在小分子Rho激酶抑制剂中，作用最为长久，具有高度的选择性竞争，与ATP进行竞争，从而占据Rho激酶催化区的ATP结合位点，对Rho激酶活性进行阻断。同时可以对肌球蛋白磷酸酶结合亚单位以及肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化水平进行调节，抑制MLC磷酸化升高，舒张收缩血管，并且作用于心肌细胞RhoA和Rho激酶的mRNA表达，使其水平降低，以此有效减少心室肥厚指数，对血液动力学进行改善，并通过对心钠素和III胶原的表达进行减少，显著改善心功能。另外，内皮细胞在合成分泌中会生成ET-1，应用法舒地尔可有效抑制，并促进NO合成分泌，改善ET和NO的平衡状态，从而增强内皮介导的舒血管效应。而且法舒地尔起到的竞争性拮抗功效可以对心肌细胞中Rho激酶的活性产生阻断作用，通过调节肌球蛋白轻链和肌球蛋白结合亚基磷酸化水平途径促进心肌细胞收缩，抗心衰治疗。国内一些研究表明，法舒地尔对心肌缺血/再灌注损伤具有保护作用，增加患者内皮依赖性血管扩张作用,可阻止AMI后缺血心肌的凋亡，减少梗死面积，起保护心肌的作用。

在本次研究中，治疗组采取法舒地尔治疗，对照组采取常规治疗，治疗组患者的LVESD和LVEDD改善情况优于对照组，显著差异（P<0.05）。治疗组LVEF提高程度高于对照组，NT-proBNP水平显著降低，可见法舒地尔可有效提高心肌收缩力，对心室重构起到积极促进作用。而且在6min步行距离试验中，治疗组患者治疗后6MwT均得到增加，与对照组对比（P<0.01）。可见，采用法舒地尔能够明显提高患者的运动耐受量，进一步改善心脏收缩功能，对治疗慢性充血性心力衰竭具有较高的临床价值。两组患者治疗期间未发现明显不良反应。

综上所述，在慢性充血性心力衰竭治疗中采用法舒地尔疗效显著，可明显改善患者心功能，增加左室射血分数，增强心肌储备功能；同时法舒地尔的作用与法舒地尔阻断心衰心肌组织

RhoA和Rho激酶的过度表达，以此改善心室重构，提高心肌收缩力。但是法舒地尔属于静脉制剂，药力时间断，短期疗效可以肯定，但还需要进一步研究和确定法舒地尔的长期疗效。

[1] 郭静萱.慢性心力衰竭的诊治进展[J].中国使用内科学杂志，2007，27（1）：11-12.

[2] 缪丽．卡维地洛在心力衰竭治疗中的临床应用[J]．医学综述，2004,3(10)：150-151．

[3] Loirand G,Guerin P,Pacaus P.Rho kinases in cardiovascular physiolgy and Pathophysiology[J].Cire Res,2006,98(3):322-334.

[4] Komers R,Oyama TT,Beard DR,et al.Eefects of systemic inhibition of Rho Kinade on blood pressure and renal haemodynamies in diabctic rats[J]. Br J Pharmacol,2011,42(2):100-104.

[5] 张曼，屈晨，曾定尹.Rho/Rho激酶在压力负荷心力衰竭大鼠心肌组织的表达[J].中华心血管病杂志,2005,33(1)：73-76.

Objective To investigate the efficacy of adding fasudil on top of standard therapy in chronic heart failure. Methods A total of patients hospitalized in the hospital from March 2011 to March 2012 were randomly divided into fasudil group and control group(n=50). The changes on left ventricle end-systolic dimension (LVESD), left ventricle end-diastolic dimension (LVEDD), left ventricle ejection fraction (LVEF）, BNPP and six-minute walk test (6MwT) were observed. Results Compared with control group, in fasudil group, dimension of LVESV and LVEDV were markedly decreased； LVEF and 6MwT were significantly improved; BNP decreased; systolic blood pressure（SBP）, diastolic blood pressure (DBP) and heart rate（HR） were no significantly changed. Conclusion Fasudil was effective and safe in treating chronic heat failure patients and could significantly improve the cardiac function.

Chronic heat failure; Fasudil; Clinical effect

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.20.090

安徽 234000 宿州市立医院心内科（尤家聪 周勇）