新辅助化疗对宫颈癌患者血清血管内皮生长因子和手术结果的影响

郭秀玲 王倩倩

山东省枣庄市妇幼保健院妇科，山东 枣庄 277100

宫颈癌是较为常见的一种妇科恶性肿瘤，其病因尚不十分明了，多种因素可能与其相关，早期治疗效果明显，但是以往的治疗方式对于病灶较大及晚期的患者效果不是很明显，患者的生存率较低。随着新的化疗药物以及新的化疗方法的相继使用，在宫颈癌的治疗中化疗的作用也从术后的姑息性化疗、补充化疗发展到新辅助化疗，即进行术前化疗。有研究表明，对于局部晚期宫颈癌患者肿瘤体积在进行新辅助化疗后可以明显缩小，肿瘤负荷减小，手术效率明显提高，亚临床病灶的肿瘤细胞还可以被有效地杀灭，转移和局部复发率减少[1-2]。血管内皮生长因子（VEGF）具有降低内皮细胞扩散及增加血管通透性的作用，已经有较多的临床研究发现，VEGF与宫颈癌的发生、发展及预后有显著的相关性[3]。本研究采用新辅助化疗，观察其对宫颈癌患者血清VEGF和手术的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取枣庄市妇幼保健院2007年8月～2011年12月收治的局部晚期宫颈癌81例患者作为研究对象，其中41例作为观察组，40例作为对照组。患者均为女性。观察组年龄 28～57 岁，平均（42.5±9.2）岁，FIGO临床分期，Ⅰb2期11例，Ⅱa期19例，Ⅱb期11例，全部病例均经活检病理证实，其中鳞癌31例，腺癌10例。对照组患者40例，年龄27～59岁，平均（41.9±9.4）岁，FIGO临床分期，Ⅰb2期11例，Ⅱa期18例，Ⅱb期11例，全部病例均经活检病理证实，其中鳞癌30例，腺癌10例。所有患者局部病灶均大于4 cm，均为首次治疗，无恶性肿瘤病史或同时存在的其他恶性肿瘤，心肺功能、血常规及肝肾功能均正常。两组患者的血清VEGF、年龄、病情、手术方式比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患者均签署知情同意书，并经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

对照组患者选用Ⅲ型子宫切除术联合盆腔淋巴结清扫术进行治疗，对年龄＜40岁的患者，是否保留一侧卵巢在与患者协商后，在患者腹腔内将其固定。观察组患者术前新辅助化疗予以PVB方案，其中第1天静脉滴注顺铂50 mg/m2、长春新碱1 mg/m2和博来霉素25 mg/m2。每3周为1个疗程，通常化疗2个疗程，化疗期间同时给予静脉水化和对症治疗。患者做妇科检查在化疗结束后的第2周，发现条件有所改善后或者宫旁肿块缩减予以手术，手术方式与对照组相同。

1.3 血清VEGF的测定

VEGF采用ELISA法按试剂盒说明进行操作。进口分装试剂盒购自晶美生物技术有限公司。

1.4 疗效判定

化疗疗效评定标准：完全缓解（CR）指所有目标病灶消失；部分缓解（PR）指基线病灶长径总和缩小30%；稳定 （SD）指经治疗后肿瘤缩小或增大超过25%，且无新发病灶出现；进展（PD）指经治疗后肿瘤增大超过25%或出现新病灶。总有效率=[（CR＋PR）/总例数]×100%[4]。阴道B超及阴道镜测量化疗前后宫颈肿瘤的大小。

1.5 统计学方法

两组患者的有关数据资料选用SPSS 14.0统计软件来分析，正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验；两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组化疗结果

41例观察组患者中32例完成2个疗程化疗，9例患者完成3个疗程化疗后手术，化疗副作用主要以恶心、呕吐、腹泻等消化道反应及白细胞下降等骨髓抑制为主，所有患者均可耐受，经对症治疗后，按计划完成化疗。其中16例（39.02%）CR，18例（43.91%）PR，7 例（17.07%）SD，无患者出现 PD，总有效率为82.93%。观察组患者肿瘤平均直径从化疗前的（5.19±1.03）cm 缩小为化疗后的（2.63±0.68）cm，两者比较差异有高度统计学意义（P＜0.01）。观察组患者化疗前血清 VEGF 为 （397.6±39.4）ng/L， 化疗后为 （139.5±20.7）ng/L，两组比较差异有高度统计学意义（P＜0.01）。

2.2 两组手术情况比较

观察组在术中出血量和术后淋巴结转移率低于对照组，两组比较差异有高度统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 两组手术情况比较

3 讨论

宫颈癌高发年龄为50～55岁，是最常见的妇科恶性肿瘤。宫颈癌是指发生在宫颈管内膜的柱状上皮细胞交界处、移行带的鳞状上皮细胞或宫颈阴道部的恶性肿瘤。单纯手术治疗局部晚期宫颈癌难度大，淋巴结或远处转移容易发生。放疗疗效相对肯定，但卵巢遭受放射剂量达到6～10 Gy时，可以永久性破坏，阴道上皮发生纤维化，阴道挛缩进而发生，因而对于局部晚期宫颈癌这些都不是最佳治疗方法[5]。

新辅助化疗的治疗方法，其旨在对患者进行术前相应的化疗，为手术治疗效果的改善以期缩小病灶，提供较佳的前提，手术的切除率从而可以显著提高。另外，通过术前即进行化疗的术前新辅助化疗方式还可以提高肿瘤对化疗药物的敏感性，对于消除微小病灶也有积极的作用。宫颈癌新辅助化疗是对直径＞4 cm宫颈局部肿块、宫旁有浸润及外生型宫颈癌的患者，病灶不能切除彻底或具有较大难度的直接手术时，在放疗前或术前对此类患者进行2～3个疗程化疗，然后再施行根治性放疗或根治性手术。新辅助化疗的方式有两种，全身静脉化疗和子宫动脉介入栓塞化疗，联合化疗以铂类为基础的方案最多，直接注射药物到肿瘤的营养血管，降低了全身的药物浓度，提高了肿瘤局部的药物浓度，化疗药物的不良反应减轻了，并且同时可以起到止血作用[6-7]，以上都是动脉介入化疗的优点，缺点是为侵入性操作，并且费用较高，国内王平等[8]研究发现，静脉化疗与动脉化疗有相同的疗效，且其更简便、经济地用于临床使用，因此，一般采用静脉化疗。有学者总结宫颈癌术前新辅助化疗的指征[9]：①宫颈活检病理诊断为低分化腺癌；②局部宫颈病灶直径大于4 cm；③盆腔检查宫旁质硬、增厚，但未达盆壁；④宫颈局部桶状质硬，出血明显，以内生型溃疡为主。

Choi等[10]对在局部晚期宫颈癌患者中的新辅助化疗作用进行了长期的观察研究，结果发现Ⅰb2～Ⅱa期宫颈癌患者局部肿瘤体积在采用新辅助化疗后明显缩小，减少患者切缘不净、淋巴结转移等不良预后因素，行根治性子宫切除加盆腔淋巴结清扫患者的生存时间能在化疗后明显延长。肿瘤直径的大小是患者预后不良的独立因素[11-12]。本研究结果提示，观察组患者肿瘤平均直径从化疗前的（5.19±1.03）cm缩小为化疗后的（2.63±0.68）cm，两者比较差异有高度统计学意义（P<0.01）。本研究观察组在术中出血量和术后淋巴结转移率方面低于对照组，两组比较差异有高度统计学意义（P<0.01）。

VEGF是目前已知的促血管生成因子中作用最强的，普遍在恶性肿瘤中表现为过度表达。国外有研究通过RT-PCR方法，研究了在浸润性宫颈癌中VEGF mRNA的表达及与临床病理特征的关系，结果显示：在有深间质浸润，淋巴-血管间隙受累的肿瘤组织及盆腔淋巴结转移中VEGF表达显著增高[13]。Choi等[14]报道，VEGF的阳性表达率在Ⅰb～Ⅱa期宫颈癌为51.7%（15/29），宫颈癌的无瘤生存率与VEGF的阳性表达呈显著负相关。本研究中观察组血清VEGF在化疗后可以明显降低，化疗可以增多肿瘤血管内皮细胞间紧密连接，减小间隙，增厚血管壁；甚至可以导致新生血管缺乏内皮细胞而只有完整的基膜，通过肿瘤细胞合成与分泌VEGF受到抑制，VEGF对血管内皮细胞刺激所引起的血管过度增生从而减少[15]，进一步减少肿瘤细胞增生。

综上，新辅助化疗联合手术治疗宫颈癌的前景令人鼓舞，但其明显的疗效尚未有研究证实，尤其在如何选择化疗方案、何时进行化疗、化疗途径如何确定等方面都存在许多尚未解决的问题。

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