非诺贝特治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变的临床研究△

黄丽华 陈素芳 邵毅 王华 曾莉 周芹 裴重刚 童桂芳 占敏艳 彭萌

非诺贝特治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变的临床研究△

黄丽华 陈素芳 邵毅 王华 曾莉 周芹 裴重刚 童桂芳 占敏艳 彭萌

注：黄丽华和陈素芳同为第一作者！

AboutHUANGLi-Hua:Female,born in October,1981.Tel:13576955700;E-mail:375135747@qq.com

AboutCHENSu-Fang:Female,born in December,1987.Tel:+86-791-88692520;E-mail:1039926238@qq.com

非诺贝特;视力;中心性浆液性脉络膜视网膜病变；血脂；光学相干断层扫描

目的观察非诺贝特治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变的(central serous chorioretinopathy,CSC)临床疗效。方法72例(72眼)CSC患者随机分为两组,对照组(36例36眼)口服安慰剂维生素C片0.1 g,每日3次，试验组36例(36眼)口服非诺贝特胶囊0.2 g，每日3次，饭前0.5 h口服，连续用28 d,比较观察患者治疗前后视力、眼底镜检查、眼底荧光血管造影检查及光学相干断层扫描的变化。结果两组患者一般情况比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)；治疗28 d后，两组药物对甘油三酯、低密度脂蛋白影响的比较差异均有统计学意义(均为P<0.05);视力提高或无变化53眼,其中对照组21眼(39.6%),试验组32眼(60.4%),两组视力与治疗前比较差异有统计学意义(χ2=8.651,P<0.05)。对照组治愈率为16.7 %,总有效率58.3%;试验组治愈率66.7 %,总有效率88.9%;两组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=24.669，P<0.05)。治疗后2周和4周,试验组视网膜脱离面积减小为(123 221±86 431)μm2、(43 246±34 321)μm2,减小幅度大于对照组 (213 241±102 548)μm2、(1521 245±87 326)μm2,差异均有统计学意义意义(均为P<0.05),两组均无不良反应发生。结论非诺贝特可提高CSC患者视力，有效改善CSC症状，缩短治疗时间。

[眼科新进展，2014，34(4)：333-336]

中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy，CSC)是由于视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)屏障功能失常，导致浆液性RPE和(或)神经视网膜脱离[1],以视物变形、变小、眼前黑影、视力下降等为临床常见症状，发病率逐年上升。非诺贝特是一种过氧化物酶体激活型增殖体受体α激动剂(PPARα)，具有抑制新生血管形成和改善血管内皮功能的作用[2]。本研究首次采用前瞻性随机对照研究方法多中心观察非诺贝特胶囊治疗CSC效果及安全性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料采用前瞻性随机对照研究方法，将2011年9月至2012年12月在南昌大学第一附属医院眼科确诊有临床期CSC患者72例(72眼)随机分为两组[3]：对照组36例(36眼)，每天口服安慰剂维生素C片0.1 g[3]；试验组36例(36眼)，每天口服非诺贝特胶囊(0.2 g)，均为每天3次，饭前0.5 h口服，连续服用28 d。所有患者中男44例(44眼)，女28例(28眼)；年龄28～64(50.2±7.4)岁；病程1～18个月，平均8.2个月。根据“80%把握度下每组样本例数公式n=15.6R+1.6”确定本研究各组样本量36例[4]。本研究中所有方法均遵循《赫尔辛基宣言》及医学伦理学原则，并由医院医学伦理委员会批准。全部受试患者均知情且签署知情同意书。

1.2诊断依据所有患者行最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)、眼部常规检查和FFA检查，符合CSC诊断标准[5]:(1)临床表现为视力障碍,眼前暗影或中心暗点,视物变暗、变色、变形、缩小等;(2)眼底检查见视网膜黄斑区水肿或盘状反光晕,伴或不伴有黄白色点状渗出物或陈旧性渗出斑;(3)眼底荧光血管造影(fundus fluorescence angiography,FFA)可见后极部典型或非典型的点状色素上皮渗漏,黄斑区呈“炊烟状”或“墨渍样”改变。

1.3排除标准(1)有过敏史者，内眼及肾脏手术史、外伤史；(2)角膜病变、葡萄膜炎、视神经病变等眼部疾患；(3)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病,精神病患者；(4)妊娠、哺乳期妇女、肝功能异常者、痴呆、各种精神病患者及不愿意合作者。

1.4观察指标全部病例均经系统的眼部、散瞳查眼底及彩色眼底图片,并做FFA及光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)。比较观察患者治疗前、治疗后28 d的视力、FFA情况及视网膜脱离纵切面近似面积等。安全性指标:血压[舒张压(systolic blood pressure,SBp;收缩压:diastolic blood pressure,DBp)]、血脂(甘油三酯：triglycerides,TG;低密度脂蛋白：low-density lipoprotein,LDL)、体质量指数(body mass index,BMI)、空腹血糖(fasting blood-glucose,Fbg)、血清肌酸酐(serum creatinine,SC)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，GH)等；尿、便常规化验,心(ECG)、肝(ALT)、肾功能(BUN、Cr)检查。

1.5评价指标视力评价指标参考文献[6]，采用国际标准视力表:视力>0.1、且矫正视力提高≥2行为视力提高；视力减少≥2行为视力下降；否则为视力无变化。视力提高与视力无变化均为治疗有效。疗效标准参考文献[5]，治愈:经OCT及FFA检查病变区域无荧光渗漏，视网膜神经感觉层复位，视力提高(ETDRS视力提高5个字母数)，视物变形、变暗等症状改善或消失；改善:经OCT及FFA检查病变区域荧光素渗漏消失或减轻，病变区域视网膜神经感觉层脱离程度减轻、范围减小，视物变形、变暗等症状改善，但视力稳定(ETDRS视力提高或降低少于5个字母数)或提高(ETDRS视力提高5个字母数)；无效:经OCT及FFA检查病变区域荧光素渗漏程度较治疗前加剧或无明显改善，视网膜神经感觉层仍脱离或脱离程度加重，视力下降(ETDRS视力降低多于5个字母数)或稳定(ETDRS视力提高或降低少于5个字母数)，视物变形、变暗等症状无改善或症状加剧。治愈与改善均为治疗有效。

1.6终止观察(1)服药期间出现丙氨酸氨基转移酶升高>80 U·L-1，肌肉疼痛、肌无力，停止用药；(2)治疗期间症状明显加重，需及时激光治疗；(3)血压升高或急性心脑血管疾患；(4)若CSC眼底出现玻璃体积血、视网膜脱离等情况需行玻璃体切割联合眼内激光术。

2 结果

2.1患者基本情况比较治疗前两组患者性别、年龄、CSC病程、Fbg、SC、BMI、TG、LDL、SBp、DBp、GH及矫正视力情况比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05；见表1)。说明两组具有可比性。

表1 治疗前两组患者一般情况比较Table 1 General information of patients in two groups

2.2CSC临床治疗效果及安全性情况随访期间，视力提高或无变化53眼,其中对照组21眼(39.6%),试验组32眼(60.4%),两组治疗后视力与治疗前比较差异有统计学意义(χ2=8.651,P<0.05)；治疗28 d后，对照组治愈率为16.7%,总有效率58.3%,试验组治愈率66.7%,总有效率 88.9%,试验组疗效优于对照组，两组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=24.669，P<0.05；见表2)。治疗28 d后，两组药物对TG、LDL的影响比较差异均有统计学意义(均为P<0.05),两组血压、Fbg、GH、SC、BMI比较差异均无统计学意义(均为P>0.05；见表3)。

表2 两组年龄、性别、病程与疗效关系(对照组/试验组)Table 2 Relationship between age, gender, history and therapeutic effects in two groups(eyes)

表3 两组药物对血压、血脂、Fbg、SC、GH、BMI的影响Table 3 Effects of fenofibrate and vitamin C on SBp, DBp, TG, LDL, Fbg, Sc, GH and BMI of two groups

2.3CSC治疗前后OCT表现治疗前两组视网膜脱离纵切面近似面积比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2周和4周,两组视网膜脱离面积均减小,试验组减小幅度明显大于对照组,差异均有统计学意义(均为P<0.05；见表4)。

表4 两组患者黄斑区视网膜脱离纵切面近似面积比较Table 4 Longitudinal approximate area of retinal macular detachment in two groups(±s,S/μm2)

2.4并发症两组患者在随访期间未发生其他任何药物不良反应。

3 讨论

CSC 是一种自限性疾病，约70%患者于3～6个月中心视力可恢复。但若不早期治疗,部分患者黄斑长期水肿,视细胞长期脱离发生变性,以致视功能遭到损害。有学者认为血清胆固醇和TG水平升高导致黄斑水肿、硬性渗出，而传统的治疗药物均为活血化瘀类药物，常引起症状加重、层间积液、复发以及视物变形等，严重威胁着患者视力。目前主要采用减少RPE渗漏(糖皮质激素拮抗剂)，降低纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的水平和血小板聚集，但存在诸多不足。激光光凝及PDT治疗仅通过激光热效应封闭RPE上的渗漏处，却无法使异常脉络膜血管血流得到降低，且可以对病灶邻近组织造成非选择性凝固坏死，从而具有形成中心暗点、对比敏感度下降、继发性脉络膜新生血管等不良反应[7-8];关于抗血管内皮生长因子治疗CSC的相关报道较少[9];而玻璃体切割手术治疗CSC效果不佳。

贝特类药物是一种调脂药，如吉非贝齐(诺衡)、苯扎贝特(必降脂)和非诺贝特(立平脂)等,主要降低血浆TG。非诺贝特为一种PPARα激动剂，能激活PPARα，减少肝脏载脂蛋白C-Ⅲ(ApoC-Ⅲ)mRNA的表达，使血浆ApoC-Ⅲ下降，并刺激ApoAI、ApoAII和 ApoC-I的mRNA表达及提高脂肪组织和骨骼肌中的脂蛋白酯酶活性加速及富含TG脂蛋白的分解代谢，具有降低高脂血症患者TG、LDL和升高高密度脂蛋白作用，还具有抑制新生血管形成,改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化应激，维持血管内皮完整性作用。Walker等[10]发现非诺贝特能减少机体产生氧化应激及氧化型LDL，诱导内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的生成，发挥血管内皮功能的保护作用。张艳丽等[11]发现非诺贝特处理大鼠脑缺血-再灌注损伤后能减少大鼠海马氧化应激产生的超氧化物歧化酶及升高丙二醛水平，并能抑制炎症因子的表达。Trudeau等[12]发现非诺贝特处理后的神经上皮层细胞FN及IV型胶原表达下降，防止基底膜的过度增厚，从而降低血管视网膜外屏障的渗漏。Chen等[13]发现非诺贝特可通过PPARα可直接作用于视网膜组织，明显减少多种炎症因子的表达。李红霞等[14]发现非诺贝特可干预肿瘤坏死因子α的发病机理，下调E-选择素及ICAM-1，从而减轻炎症反应。其次，非诺贝特还可通过非调脂作用改善DR的进展及促进黄斑水肿的吸收。有研究发现非诺贝特可延缓已存在的DR发展进程，每天服用200 mg 非诺贝特可使需要激光治疗的糖尿病性黄斑水肿及增生期视网膜病变患者百分率显著下降,促进黄斑水肿的吸收[15-18]，这就为非诺贝特应用于DR的防治提供了新的循证医学证据。赵婷等[2]发现2型糖尿病并发非增生性视网膜病变患者使用非诺贝特比空白组首次激光治疗例数及进行激光治疗的总次数均明显减少。此外非诺贝特不但可增强超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性,起到抗氧化作用[19]，还能通过抑制视网膜内皮细胞的凋亡、阻止细胞迁移和减少局部细胞炎症反应，改善内皮依赖性的血管反应延缓 DR的发生和避免需要激光治疗也起到积极作用。

基于此，我们首次观察了非诺贝特在治疗CSC的疗效，发现试验组可最终缩短黄斑水肿消退的时间,对照组治疗后CSC症状改善不明显。而黄斑水肿消退时间的缩短、自我视力改善的加快为患者的工作和生活提供了方便,同时对减轻患者精神压力也有好处。此外，非诺贝特治疗CSC无明显眼部和全身副作用，且其他眼部症状明显改善。非诺贝特纯度高，专一性强，药效时间长,可应用于广大的CSC患者。它是一种疗效确切、安全有效、给药途径简单、副作用极少的治疗CSC的方法，可能对患者视力恢复、缩短病程、减少激光术后并发症、降低复发率等具有显著效果和广泛临床应用价值，故有必要进行完善和系统规范的研究。进一步了解非诺贝特与CSC病程之间的关系和干预机制，探讨其作用的受体、信号转导途径、调节机制和有关在临床方面的应用,可能为探索年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变及新生血管性青光眼等治疗策略提供新的途径。

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date：Dec 7,2013

National Natural Science Foundation of China (No:81160118，81160119，81100648，81100649，81170823， 81160105，81101858);Clinical Medicine Research Special-purpose Foundation of China(No:L2012052);Natural Science Foundation of Jiangxi Province(No:20114BAB215029);Technology Foundation of Jiangxi Province(No:20111BBG70026-2);Health Department Tradition Chinese Medicine Science and Technology Foundation(No:2012A087);Science and Technology Platform Construction Project of Jiangxi Province(No:2013-116)From theDepartmentofOphthalmology,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity(HUANG Li-Hua,CHEN Su-Fang,SHAO Yi,ZENG Li,ZHOU Qin,PEI Chong-Gang,TONG Gui-Fang,ZHAN Min-Yan,PENG Meng),Nanchang330006,JiangxiProvince,China;DepartmentofOphthalmology,theSecondHospitalofPingxiang(HUANG Li-Hua),Pingxiang337000,JiangxiProvince,China;DepartmentofOphthalmology,XiangyaHospitalAffiliatedtoZhongnanUniversity(WANG Hua),Changsha410008,HunanProvince,China

Fenofibrate for central serous chorioretinopathy

HUANG Li-Hua, CHEN Su-Fang, SHAO Yi, WANG Hua, ZENG Li, ZHOU Qin, PEI Chong-Gang, TONG Gui-Fang, ZHAN Min-Yan, PENG Meng

fenofibrate; visual acuity; central serous chorioretinopathy; blood lipid; optical coherence tomography

Objective To observe the clinical effects of fenofibrate for central serous chorioretinopathy (CSC).Methods Seven-two patients (72 eyes)with CSC were random divided into two groups: control group (36 eyes were given placebo vitamin C, 0.1 g, once per day)and treating group (36 eyes were given fenofibrate, 0.5 g, once per day). The vitamin C and fenofibrate were taken before meals half an hour for 28 days, the change of visual acuity, funduscope, fundus fluorescence angiography (FFA)and optical coherence tomography (OCT)were observed. Results There was no significant difference in general information between two groups (allP>0.05). After treatment for 28 days, there were significant differences in triglycerides and low-density lipoprotein between two groups (allP<0.05); The visual acuity of 53 eyes were increased or unchanged, including 21 eyes(39.6%)in control group, 32 eyes (60.4%)in treating group, there was statistical difference compared with pre-operation (χ2=8.651,P<0.05). After treatment, the cure rate of control group was 16.7 %, total effective rate was 58.3%, while the cure rate of treating group was 66.7 %, total effective rate was 88.9 %, there was statistical difference in total effective rate between two groups (χ2=24.669,P<0.05). At 2 weeks and 4 weeks after treatment, the area of retinal detachment in treating group decreased significantly to (123 221±86 431)μm2and (43 246±34 321)μm2, which in control group decreased to (213 241±102 548)μm2and (1521 245±87 326)μm2, the decreased area in treating group was more than that in control group, there were statistical differences (allP<0.05). No obvious adverse reactions occurred in both two groups. Conclusion Fenofibrate can shorten the therapy time, improve the vision and symptoms of patients with CSC.

黄丽华,女,1981年10月出生,江西萍乡人。研究方向：眼底病。联系电话:13576955700；E-mail:375135747@qq.com

作者简介：陈素芳，女，1987年12月出生，江西新余人，硕士研究生。研究方向：眼底病。联系电话:0791-88692520；E-mail:1039926238@qq.com

2013-12-07

国家自然科学基金资助(编号：81160118、81160119、81100648、81100649、81170823、81160105、81101858)；全国临床医药研究专项基金资助(编号：L2012052)；江西省自然科学基金资助(编号：20114BAB215029)；江西省科技支撑计划项目(编号：20111BBG70026-2)；江西省卫生厅中医药科研项目(编号:2012A087)；江西省科技平台建设项目(编号：2013-116)

330006 江西省南昌市,南昌大学第一附属医院眼科(黄丽华，陈素芳，邵毅，曾莉，周芹，裴重刚，童桂芳，占敏艳， 彭萌)；337000 江西省萍乡市第二人民医院眼科(黄丽华)；410008 湖南省长沙市,中南大学湘雅医院眼科 (王华)

邵毅,E-mail:Freebee99@163.com

黄丽华,陈素芳,邵毅,王华,曾莉,周芹,等.非诺贝特治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变的临床研究[J].眼科新进展,2014,34(4):333-336.

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10.13389/j.cnki.rao.2014.0090

修回日期：2013-12-30

本文编辑：方红玲

Accepteddate:Dec 30,2013

Responsibleauthor:SHAO Yi,E-mail:Freebee99@163.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(4):333-336]