非诺贝特治疗糖尿病视网膜病变合并肾病的临床研究△

肖红波 吕金雷 邵毅 余瑶 陈素芳 裴重刚 涂萍 黄歆 胡佩宏 彭萌

【应用研究】

非诺贝特治疗糖尿病视网膜病变合并肾病的临床研究△

肖红波 吕金雷 邵毅 余瑶 陈素芳 裴重刚 涂萍 黄歆 胡佩宏 彭萌

注：肖红波和吕金雷同为第一作者！

About XIAO Hong-Bo:Male，born in June，1981.Doctor degree，attending physician，majoring in diabetic nephropathy.Tel:15989865919;E-mail:luckyxhb@163.com

About LV Jin-Lei:Male,born in March，1969.Doctor degree.Associate professor，associate chief physician，master’s tutor，majoring in diabetic nephropathy.Tel:13064127385;E-mail:709571878@qq.com

非诺贝特;视力;糖尿病视网膜病变；糖尿病肾病；肾功能

目的 观察非诺贝特治疗糖尿病视网膜病变合并肾病的临床疗效。方法 28例(56眼)2型糖尿病患者并发糖尿病视网膜病及肾病在控制血糖基础上随机分为A、B两组。A组(对照组，14例28眼)口服安慰剂Vit C片0.1 g；B组(试验组，14例28眼)口服非诺贝特片0.2 g;均为每天3次，饭前0.5 h口服，连续用42 d，观察两组治疗前后视力、眼底的变化、血压、肾功能、24 h尿蛋白、尿转铁蛋白、血浆基质金属蛋白酶2(metalloproteinase 2,MMP2)和组织型基质金属蛋白酶抑制剂1(tissue inlaibitor of metalloproteinases 1,TIMP-1)水平。结果 治疗前两组患者一般情况比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)。治疗42 d后，视力提高32眼，其中A组6眼(占18.7%)，B 组26眼(占81.3%)，两组视力较治疗前改善的眼数比较差异有统计学意义(χ2=12.619，P<0.05);A 组患者较治疗前各项指标差异均无统计学意义(t24 h尿蛋白=1.254、tCr=1.302、tBUN=0.539、t尿β2微球蛋白=0.926、tFA=1.026、tFib=0.954、tET-1=1.124、tMMP2/TIMP1=0.982，均为P>0.05);B组24 h 尿蛋白、肾功能(Cr、BUN、尿β2微球蛋白)、FA、Fib、ET-1和MMP2/TIMP1水平均比治疗前明显降低(t24 h尿蛋白=6.739、tCr=8.378、tBUN=6.264、t尿β2MG=5.542、tFA=7.092、tFib=5.428、tET-1=6.554、tMMP2/TIMP1=8.922，均为P<0.05)。治疗后两组患者各项指标比较差异均有统计学意义水平(t24 h尿蛋白=4.432、t尿β2微球蛋白=5.428、tFA=5.616、tCr=8.821、tBUN=6.482、tFib=5.904、tET-1=9.162、tMMP2/TIMP1=5.342，均为P<0.05)。结论 非诺贝特治疗临床期糖尿病视网膜病变及肾病，可提高患者视力，能更有效改善视网膜微循环和肾血流动力学，保护眼底和肾功能。

[眼科新进展，2014，34(12)：1132-1136]

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)和糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)最常见和严重的慢性并发症，是致盲和致死的主要原因，且发病率逐年增加。目前尚无特异性治疗方法，因此探讨有效的干预措施尤为重要。非诺贝特是一种过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator activated receptor-α,PPARα)的激动剂，具有抑制新生血管形成和改善血管内皮作用，主要用于降低血浆甘油三脂(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平和升高高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等[1]。本试验首次采用前瞻性随机对照研究方法，双中心观察非诺贝特胶囊治疗DR合并DN的治疗效果及安全性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

诊断依据：(1)DM诊断按1997年美国糖尿病协会(ADA)诊断标准；(2)临床期DN诊断按Mogenson诊断标准，尿蛋白定量持续大于0.5 g/24 h，尿肌酐(creatinine,Cr)<265 μmol·L-1;(3)DR诊断标准参照文献[4]。纳入标准：(1)在饮食控制、适当运动和(或)药物治疗基础上，血糖控制基本稳定的2型DM患者，即空腹血糖(fasting blood-glucose,Fbg)≤7.8 mmol·L-1，餐后2 h血糖≤11.1 mmol·L-1。(2)临床期DN，近3个月内2次测24 h尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)≥300 mg；(3)所有患者均行最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)、裂隙灯显微镜、散瞳后直接检眼镜、双目间接检眼镜和眼底荧光血管造影(FFA)检查，符合DR诊断标准[4]；(4)血糖、尿糖等实验室检查符合DM改变。排除标准：(1)角膜病变、葡萄膜炎、视网膜病变(非DM眼底改变)、视神经病变、玻璃体混浊及高度近视、高度远视等眼部疾患；(2)肝功能异常者；严重心脑血管疾病患者；血压控制不良的高血压患者，即血压≥140/90 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)；眼屈光间质异常不能看清眼底者；(3)内眼及肾脏手术史、外伤史；(4)痛风性肾病、系统性红斑狼疮、高血压肾病、小血管炎等肾脏病变;(5)急慢性肾炎、尿路感染、酮症酸中毒、严重冠心病、心力衰竭;(6)出血性疾病及凝血功能疾病患者;(7)全身结缔组织病及自身免疫性疾病患者；(8)发热和近期使用肾毒性药物尿蛋白量增多的患者；(9)痴呆、各种精神病患者及不愿意合作者；(10)妊娠和哺乳期妇女。

1.2 研究方法 全部病例均经系统的眼部、散瞳查眼底及彩色眼底图片，并作FFA检查及光学相干断层扫描检查，比较患者治疗前后的眼底图像和荧光造影资料，观察两组患者治疗前后眼底的变化;血、尿标本对比检查血浆果糖胺(fructosamine,FA)、Cr、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)、血浆内皮素-1(endothelin-1,ET-1)、24 h尿总蛋白(24 h urine protein)、尿β2微球蛋白(urine β2-MG)的变化。安全性指标观察包括:血压(SBP/DBP)、血脂(TG、LDL)、体质量指数(body mass index,BMI)、Fbg、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，GH)、基质金属蛋白酶2(metalloproteinase 2,MMP2)及组织型基质金属蛋白酶抑制因子1(tissue inhibitor of metalloproteinase 1,TIMP-1)、ET-1等；尿、便常规化验，心(ECG)、肝(ALT)、肾功能(Cr)检查。血、尿标本采集方法及检查项目参考文献[5]。

1.3 评价指标 评价指标参考文献[6]。国际标准视力表:视力>0.1、且矫正视力提高≥2行为视力提高，视力减少≥2行为视力下降，否则为视力无变化;视力提高与视力无变化均为治疗有效。按以下标准判定疗效:(1)改善:眼底图像中微血管瘤和出血完全吸收，出血、渗出明显减少，FFA荧光素渗漏的范围减小。(2)稳定:治疗前后的眼底图像上微血管瘤、出血和渗出无明显吸收;但亦未见新的病变出现。FFA荧光素渗漏的范围无扩大。(3)恶化:眼底图像上微血管瘤的数目增加，出血或渗出增多，或有新生血管形成等，FFA荧光素渗漏的范围增大或有新生血管形成。总有效率(%)=改善(%)+ 稳定(%)。

1.4 终止观察 (1)患者中途停药或不能耐受药物；(2)患者病情加重需更换治疗方案；(3)血压升高或急性心脑血管疾病；(4)患者出现药物副作用，如药物过敏、肝功能损害等；(5)患者未能按时就诊或失访；(6)出现了其他眼部疾病或其他系统疾病需要暂时停药患者。

2 结果

2.1 患者基本情况比较 治疗前，两组患者SBP、DBP、TG、LDL、Fbg、GH及BMI情况比较差异均无统计学意义(tSBP=0.874、tDBP=0.726、tTG=0.536、tLDL=0.552、tFbg=0.812、tGH=0.814、tBMI=0.545，均为P>0.05)；治疗42 d后，两组药物对TG、LDL的比较差异有统计学意义(tTG=7.574、tLDL=6.872，均为P<0.05)，两组SBP、DBP、 Fbg、GH、BMI比较差异均无统计学意义(tSBP=0.692、tDBP=0.342、tFbg=0.672、tGH=0.802、tBMI=0.596，均为P>0.05；见表1)。

表1 两组药物对血压、血脂、血糖、BMI的影响Table 1 Effects of fenofibrate and vitamin C on SBP,DBP,TG,LDL,Fbg,GH and BMI of two groups

Note:Before therapyvsafter therapy，*P<0.05;Group A vs Group B，△P<0.05

2.2 治疗DR效果评价 经过治疗后，A组眼底病变改善1例 (7.1%)、稳定8例 (57.2%)、恶化5例(35.7%);B组眼底病变改善5例(35.7%)、稳定8例 (57.2%)、恶化1例 (7.1%)。B组较A组恶化者明显减少，两组比较差异有统计学意义(χ2=10.568，P<0.05)。随访期间除2例4眼视力检查不合作外，视力提高32眼，其中A组6眼(18.7%)，B 组26眼(81.3%)，两组视力较治疗前改善的眼数比较差异有统计学意义(χ2=12.619，P<0.05)。

2.3 治疗前、后两组肾功能检测评价 治疗前，两组患者各项指标差异均无统计学意义(t24 h尿蛋白=0.822、t尿β2微球蛋白=0.728、tFA=0.632、tCr=0.989、tBUN=0.223、tFib=0.749、tET-1=0.946、tMMP2/TIMP1=0.734，均为P>0.05)。治疗42 d后，A 组患者较治疗前各项指标差异无统计学意义(t24 h尿蛋白=1.254、tCr=1.302、tBUN=0.539、t尿β2微球蛋白=0.926、tFA=1.026、tFib=0.954、tET-1=1.124、tMMP2/TIMP1=0.982，均为P>0.05);B组24 h 尿蛋白、肾功能(Cr、BUN、尿β2微球蛋白)、FA、Fib、ET-1 和MMP2/TIMP1水平均明显降低(t24 h尿蛋白=6.739、tCr=8.378、tBUN=6.264、t尿β2微球蛋白=5.542、tFA=7.092、tFib=5.428、tET-1=6.554、tMMP2/TIMP1=8.922，均为P<0.05)。两组患者治疗后各项指标比较差异均有统计学意义(t24 h尿蛋白=4.432、t尿β2微球蛋白=5.428、tFA=5.616、tCr=8.821、tBUN=6.482、tFib=5.904、tET-1=9.162、tMMP2/TIMP1=5.342，均为P<0.05，见表2和表3)。两组患者在试验期间未发生其他任何药物不良反应。

3 讨论

目前DM发病率逐年上升，国际糖尿病联盟预测：在全球范围内DM的发病率将从2001年的3.66亿至2030年增至5.30亿。DR与DN是DM最主要也是最严重并发症之一。DR最主要特征是进行性视网膜微血管细胞损害，微血管扩张，微动脉瘤形成、渗漏、微血管闭塞、无灌注区形成，进一步导致视网膜缺血缺氧、视网膜内屏障功能破坏以及新生血管形成。血脂升高可通过非酶促糖基化多元醇通路引起组织氧化应激，直接或间接地导致血管壁受损，内皮功能紊乱；而且高血脂还可改变细胞膜脂质结构，最终出现微血栓形成，导致血-视网膜屏障破坏。提示脂质代谢异常可进一步加重DM患者视网膜微循环障碍。DN发病机制为高血糖、高血压、胰岛素抵抗、肾小球血管内皮细胞及系膜细胞功能改变、炎症及细胞因子连锁反应等诸多复杂因素，导致的肾脏血流动力学及微循环异常。DN常伴有脂代谢紊乱，往往有LDL-C生成增多，高TG及低HDL-C血症，脂代谢紊乱可直接导致肾动脉硬化，加速肾脏损害的进展。因此，两者发病的机理具有一致性。此外，有学者研究DM合并DR患者血清中TG、TC、脂蛋白及LDL-C均较单纯DM增高，而HDL-C较单纯DM降低[7]，即血清TC、TG及LDL-C升高与DR的进展有关。多中心ETDRS报告LDL与视网膜硬性渗出有着密切关系，且一旦中心凹处有脂质分泌，即使后期分泌物吸收，视力仍不能提高[8]。因此降脂可能是另一种减缓DR的进展方法，特别对于黄斑水肿与视网膜渗出。对于DR，激光治疗可延缓或预防DR的进一步发展，但不能恢复视力和视野缺损等。因此，寻找新疗法对DM患者康复尤为重要。

表2 两组药物对尿蛋白及FA的影响Table 2 Effects of fenofibrate and vitamin C on urine protein and FA of two groups

Note:Before therapyvsafter therapy，*P<0.05;Group AvsGroup B，△P<0.05

表3 两组药物对肾功能、Fib、ET-1 及MMP2/TIMP1的影响Table 3 Effects of fenofibrate and vitamin C on Cr,BUN,Fib,ET-1 and MMP2/TIMP1of two groups

Note:Before therapyvsafter therapy，*P<0.05;Group AvsGroup B，△P<0.05

贝特类药物是一种调脂药，如吉非贝齐(诺衡)、苯扎贝特(必降脂)和非诺贝特(立平脂)等[9]。研究发现非诺贝特不仅具有降血脂作用，还有改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化应激、抑制新生血管生成的作用。目前非诺贝特已被批准用于高TG血症及混合性血脂异常的治疗，主要降低血浆高TC、TG、LDL水平，提高HDL水平，防止脂质沉积，预防脂毒性，并能有效地清除视网膜活性氧，防止视网膜受氧化应激，一定程度上能减缓黄斑水肿的进展及视网膜渗出[10-11]。非诺贝特在DR及DN中的疗效可能与其靶体PPARα 的特殊性相关，因为PPAR在内皮细胞中广泛存在[12]，已证实非诺贝特可激活脐内皮中PPAR产生、抑制 VEGF受体2以及新生血管形成的作用；且PPAR与抗炎、抗氧化[13]和神经保护作用[14]相关。非诺贝特可使肾病进展减少14%[15-16]。Walker等[17]发现非诺贝特能减少机体产生氧化应激及氧化型低密度脂蛋白，诱导内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的生成，发挥对血管内皮功能的保护作用。Trudeau等[18]发现非诺贝特处理后的神经上皮层细胞，纤粘连蛋白及Ⅳ型胶原表达下降，血管视网膜渗漏明显下降。Chen等[19]发现非诺贝特可通过PPARα直接作用于视网膜组织，明显减少多种炎症因子的表达，同时改善内皮依赖性的血管反应和减少激光治疗次数。FIELD试验及ACCORD试验[20-22]发现非诺贝特可延缓已存在的DR发展进程，每天服用200 mg可使需要激光治疗的糖尿病黄斑水肿及增生期视网膜病变患者百分率显著下降，促进黄斑水肿的吸收。这就为非诺贝特应用于DR的防治提供了新的循证医学证据。

研究认为，血管基底膜上MMP-2表达可提供营养物质和生长空间，降解基底膜中的细胞外基质，有助于DR及DN新生血管形成，TIMP-1水平可作为左室功能障碍和纤维化的指示因子。Fib可反映血液高凝状态，ET-1是目前已知的体内作用最强、时间最持久的缩血管物质，在全身血压、局部血液灌注及细胞增殖等调控中具有重要作用，而肾脏是其作用的重要靶器官，它反映DN整个病程的血管舒缩状态和肾血流动力学变化趋势，与尿蛋白呈正相关。本研究结果显示非诺贝特不仅能显著减少尿蛋白排泄、减轻血液的高凝状态、改善血管通透性，而且能降低FA、保护肾小管功能(尿β2-MG)等；血浆纤维蛋白原较治疗前下降(P<0.05)，血浆ET-1水平同治疗前相比均明显下降，以上进一步说明非诺贝特应用于临床期DN，在改善肾血流动力学和保护肾功能、改善纤溶系统紊乱、降低ET-1水平、保护内皮细胞等方面效果显著。

总之，DR合并临床期DN一经确诊应尽早给予药物干预，我们的研究表明使用非诺贝特治疗无明显全身副作用，可显著提高患者的有效视力和肾功能，彻底改善视网膜及肾脏微循环障碍和减少血管内皮损伤，减轻炎症反应，有效预防视网膜血管渗出和肾脏纤维化，可明显减少激光治疗的需求及进行激光治疗的次数，有利于肾小球及肾小管功能，从而减少视野缺损发生和延缓肾衰进展，提高患者的生活质量。

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date：May 20,2014

Accepted date:Oct 5,2014Foundation item：National Natural Science Foundation of China(No:81160118，81400372，81060063，81170823，81100648，81100649);Clinical Medicine Research Special-purpose Foundation of China(No:L2012052)；Science and Technology platform Construction Project of Jiangxi Province(No:2013116);Youth Science Foundation of Jiangxi(No:20114BAB215036);Technology and Science Foundation of Jiangxi Province(No:20111BBG70026-2);Health Department Science and Technology Foundation(No:Z20091069);Health Department Tradition Chinese Medicine Science and Technology Foundation (No:2012A087);Education Department Scientific Research Foundation(No:GJJ11354，GJJ14170);Nanchang Technology and Science Foundation (No:2013-210-48)From theDepartmentofKidney,ShenzhenHospitalofPekingUniversity(XIAO Hong-Bo)，Shenzhen518036，GuangdongProvince，China;TheFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity(LV Jin-Lei，SHAO Yi，CHEN Su-Fang，PEI Chong-Gang，HUANG Xin，HU Pei-Hong，PENG Meng)，Nanchang330006，JiangxiProvince，China;NanchangThirdHospitalofAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity(YU Yao，TU Ping)，Nanchang330009，JiangxiProvince，China

Responsible author:SHAO Yi，E-mail:Freebee99@163.com

Fenofibrate for diabetic retinopathy combined with diabetic nephropathy

XIAO Hong-Bo,LV Jin-Lei,SHAO Yi,YU Yao,CHEN Su-Fang,PEI Chong-Gang,TU Ping,HUANG Xin,HU Pei-Hong,PENG Meng

fenofibrate;vision;diabetic retinopathy;diabetic nephropathy;renal function

Objective To observe the effects of fenofibrate on diabetic retinopathy combined with diabetic nephyopathy.Methods Totally 28 patients (56 eyes)with diabetic retinopathy and diabetic nephyopathy were randomly divided into two groups:Group A with placebo vitamin C(0.1 g,once per day)and group B with Fenofibrate (0.5 g,once per day,taking before meals half an hour)for 42 days,14 cases in each group.The changed of vision,ocular fundus,blood pressure,renal function,24 hours urine protein,urine β2 microglobulin,serum matrix metalloproteinase 2 (MMP2)and tissue inhibitor of metalloproteinase 1(TIMP1)and endothelin 1(ET-1)were observed.Results There was no significant difference in general information before therapy between two groups (allP>0.05).After therapy for 42 days,the visual acuity in 32 eyes were increased,including 6 eyes (18.7%)in group A,26 eyes (81.3%)in group B,there was statistically significance between group A and B (χ2=12.619,P<0.05).Compared with before therapy,the above items after therapy in group A had no obvious change (t24 hours urine protein=1.254,tCr=1.302,tBUN= 0.539,tβ2-MG= 0.926,tFA=1.026,tFib= 0.954,tET-1=1.124,tMMP2/TIMP1= 0.982,allP>0.05)，which in group B obviously decrased(t24 hours urine protein= 6.739,tCr= 8.378,tBUN= 6.264,tβ2-MG= 5.542,tFA=7.092,tFib= 5.428,tET-1=6.554,tMMP2/TIMP1= 8.922,allP<0.05),and there were statistical differences between two groups(t24 hours urine protein= 4.432,tβ2-MG=5.428,tFA=5.616，tCr= 8.821,tBUN= 6.482,tFib=5.904,tET-1=9.162,tMMP2/TIMP1=5.342,allP<0.05).Conclusion Fenfibrate for patients with diabetic retinopathy combined with diabetic nephropathy can obviously improve the vision,retinal microcirculation and renal hemodynamics to protect the ocular fundus and renal function.

肖红波，吕金雷，邵毅，余瑶，陈素芳，裴重刚，等.非诺贝特治疗糖尿病视网膜病变合并肾病的临床研究[J].眼科新进展，2014，34(12)：1132-1136.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0314

肖红波，男，1981年6月出生，湖北人，博士，主治医师。研究方向：糖尿病肾病。联系电话:15989865919；E-mail:luckyxhb@163.com

作者简介：吕金雷，男，1969年3月出生，湖北人，博士，副主任医师，副教授，硕士生导师。研究方向：糖尿病肾病。联系电话:13064127385；E-mail:709571878@qq.com

2014-05-20

修回日期：2014-10-05

本文编辑：方红玲

国家自然科学基金资助(编号：81160118、81400372、81060063、81170823、81100648、81100649)；全国临床医药研究专项基金(编号：L2012052)；江西省科技平台建设项目(编号：2013116)；江西省青年科学基金(编号：20114BAB215036)；江西省科技支撑计划项目(编号：20111BBG70026-2)；江西省卫生厅科技计划面上项目(编号：Z20091069)；江西省卫生厅中医药科研项目(编号：2012A087)；江西省教育厅科技计划项目(编号：GJJ11354、GJJ14170)；南昌市指导性科技计划项目(编号：2013-210-48)

518036 广东省深圳市，北京大学深圳医院肾内科(肖红波)；330006 江西省南昌市，南昌大学第一附属医院(吕金雷，邵毅，陈素芳，裴重刚，黄歆，胡佩宏，彭萌)；330009 江西省南昌市，南方医科大学附属南昌第三医院(余瑶，涂萍)

邵毅，E-mail:Freebee99@ 163.com

[Rec Adv Ophthalmol，2014，34(12):1132-1136]