西格列汀与二甲双胍联合用药的临床疗效

季晓珍　官常荣　陈日秋　叶斌

[关键词] 西格列汀；二甲双胍；动态血糖监测；B型脑钠肽

中图分类号：R5871 文献标识码：B 文章编号：1009_816X（2014）02_0165_02

doi：103969/jissn1009_816x20140232 临床研究报导糖化血红蛋白水平的下降可致糖尿病患者的心血管合并症发生率减低[1]，但是病史较长的糖尿病患者则无类似结果[2]。因此，糖尿病早期给予治疗能够减少心血管事件的风险。近期临床研究表明低血糖及餐后高血糖也与心血管疾病的发展有关[3]，而动态血糖监测（CGMS）以及自行规律监测血糖能够记录血糖水平的变化[4]，了解低血糖及餐后高血糖发生情况。二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂是口服抗血糖药物，能够增强肠促胰素的作用，增加胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌[5]，且不引发低血糖而改善血糖控制。本文旨在使用CGMS评价西格列汀与二甲双胍联用及二甲双胍加量治疗情况下血糖水平，并分析血糖波动与心血管事件发生风险的关系。

1 资料与方法

11 一般资料：选取2012年1月至2012年12月我院门诊诊治的符合2型糖尿病诊断标准的患者52例。排除标准：（1）1型糖尿病；（2）近半年内因糖尿病引起的酮症、昏迷、意识下降；（3）严重感染，围手术期，严重创伤；（4）有剖腹手术史及肠梗阻病史；（5）与消化、吸收功能紊乱相关的慢性肠道疾病；（6）严重的疝气，结肠狭窄及溃疡；（7）妊娠或哺乳期；（8）中重度肾功能不全（肌酐清除率<50ml/min，血清肌酐水平≥15mg/dl（男），≥13mg/dl（女））；（9）严重肝功能不全；（10）胰岛素治疗；（11）用其他降糖药治疗；（12）与本研究相关的药物有过敏史。

12 方法：患者随机分为西格列汀与二甲双胍联合组（联合组），二甲双胍加量组（加量组）。联合组：患者服用二甲双胍片500mg/次，每日二次，西格列汀100mg/次，每日一次。加量组：患者服用二甲双胍片1000mg/次，每日二次。连续3个月治疗后，患者住院4天，连续72小时CGMS系统检测血糖。

CGMS监测指标：（1）平均24小时血糖水平；（2）平均血糖波动幅度日内血糖极差值；（3）空腹血糖；（4）餐后血糖最高值；（5）每日餐后3h内血糖≥100mmol/L的曲线下面积（HAUC）；（6）每日血糖<39mmol/L的曲线下面积（LAUC）；（7）糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素、C肽、B型脑钠肽（BNP）。

13 统计学处理：统计分析使用SPSS 190版软件，计量资料用（x -±s）表示，组间比较用t检验；计数资料比较用χ2检验，P<005为差异有统计学意义。

2 结果

21 两组患者基线资料比较：两组患者年龄、性别、病程、体质指数及HbA1c比较差异无统计学意义（P>005），见表1。

22 两组患者用CGMS系统检测指标比较：联合组患者平均血糖水平（MBG）、平均血糖波动幅度（MAGE）、日内血糖极差（LAGE）、空腹及三餐前血糖值、早、晚餐后3h血糖值、高血糖曲线下面积（AUC）、HbA1c检值显著低于二甲双胍加量组，差异均有统计学意义（P<005）；两组中餐后血糖值、低血糖曲线下面积（AOC）比较差异无统计学意义（P>005），见表2。

23 两组患者血糖、胰岛素、C肽及BNP测值比较：联用组较加量组血糖控制更好，B型脑钠肽测值（BNP）更低，差异均有统计学意义（P<005）。两组间胰岛素及C肽比较差异无统计学意义（P>005），见表3。

3 讨论

西格列汀是DPP_4抑制剂，通过抑制GLP_1降解，增加肠道活性GLP_1，双向调控，增加胰岛β细胞合成与释放胰岛素，增加β细胞数量，减少α细胞释放胰高糖素，可以降低血糖，并改善血糖波动。本文结果显示，西格列汀和二甲双胍联合用药组平均血糖幅度、空腹及餐前血糖、早、晚餐后最高血糖水平均低于二甲双胍加量组，且西格列汀和二甲双胍联合用药组可显著降低高血糖曲线下面积及HbA1c，提示两者联用可减少心血管事件的风险。

国外学者Johansen OE[6]指出，DPP_4抑制剂能够降低BNP水平，对心脏的保护及安全性方面是有益的。本文结果显示西格列汀和二甲双胍联合用药组BNP较二甲双胍加量组低，差异有统计学意义，与Johansen OE研究结果一致。

文献报道，西格列汀可显著增加空腹血浆胰岛素及C_肽、餐后胰岛素C_肽曲线下面积（AUC）以及餐后胰岛素AUC对血糖AUC比值，与安慰剂组相比，西格列汀组使胰岛B细胞功能及胰岛素敏感性显著改善。本文中两组间胰岛素及C肽水平无明显差异，考虑可能受研究例数较少，研究时间较短等因素影响。为此，还需要进一步研究来验证这些药物的长期疗效和安全性。

参考文献

[1]Adler AI， Stratton IM， Neil HA， et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes （UKPDS 35）： prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[2]Dluhy RG， McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials[J]. N Engl J Med，2008，358：2630-2633.

[3]DECODE Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality： comparison of fasting and 2_h diagnostic criteria[J]. Arch Intern Med，2001，161：397-405.

[4]Ferri S， Kojima K， Sode K. Review of glucose oxidases and glucose dehydrogenases： a bird's eye view of glucose sensing enzymes[J]. J Diabetes Sci Technol，2011，5：1068-1076.

[5]Drucker DJ， Nauck MA. The incretin system： glucagon_like peptide_1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase_4 inhibitors in type 2 diabetes[J]. Lancet，2006，368：1696-1705.

[6]Johansen OE， Neubacher D， von Eynatten M， et al. Cardio vascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus： a pre_specified， prospective， and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme[J]. Cardiovasc Diabetol，2012，11：3.endprint

[关键词] 西格列汀；二甲双胍；动态血糖监测；B型脑钠肽

中图分类号：R5871 文献标识码：B 文章编号：1009_816X（2014）02_0165_02

doi：103969/jissn1009_816x20140232 临床研究报导糖化血红蛋白水平的下降可致糖尿病患者的心血管合并症发生率减低[1]，但是病史较长的糖尿病患者则无类似结果[2]。因此，糖尿病早期给予治疗能够减少心血管事件的风险。近期临床研究表明低血糖及餐后高血糖也与心血管疾病的发展有关[3]，而动态血糖监测（CGMS）以及自行规律监测血糖能够记录血糖水平的变化[4]，了解低血糖及餐后高血糖发生情况。二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂是口服抗血糖药物，能够增强肠促胰素的作用，增加胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌[5]，且不引发低血糖而改善血糖控制。本文旨在使用CGMS评价西格列汀与二甲双胍联用及二甲双胍加量治疗情况下血糖水平，并分析血糖波动与心血管事件发生风险的关系。

1 资料与方法

11 一般资料：选取2012年1月至2012年12月我院门诊诊治的符合2型糖尿病诊断标准的患者52例。排除标准：（1）1型糖尿病；（2）近半年内因糖尿病引起的酮症、昏迷、意识下降；（3）严重感染，围手术期，严重创伤；（4）有剖腹手术史及肠梗阻病史；（5）与消化、吸收功能紊乱相关的慢性肠道疾病；（6）严重的疝气，结肠狭窄及溃疡；（7）妊娠或哺乳期；（8）中重度肾功能不全（肌酐清除率<50ml/min，血清肌酐水平≥15mg/dl（男），≥13mg/dl（女））；（9）严重肝功能不全；（10）胰岛素治疗；（11）用其他降糖药治疗；（12）与本研究相关的药物有过敏史。

12 方法：患者随机分为西格列汀与二甲双胍联合组（联合组），二甲双胍加量组（加量组）。联合组：患者服用二甲双胍片500mg/次，每日二次，西格列汀100mg/次，每日一次。加量组：患者服用二甲双胍片1000mg/次，每日二次。连续3个月治疗后，患者住院4天，连续72小时CGMS系统检测血糖。

CGMS监测指标：（1）平均24小时血糖水平；（2）平均血糖波动幅度日内血糖极差值；（3）空腹血糖；（4）餐后血糖最高值；（5）每日餐后3h内血糖≥100mmol/L的曲线下面积（HAUC）；（6）每日血糖<39mmol/L的曲线下面积（LAUC）；（7）糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素、C肽、B型脑钠肽（BNP）。

13 统计学处理：统计分析使用SPSS 190版软件，计量资料用（x -±s）表示，组间比较用t检验；计数资料比较用χ2检验，P<005为差异有统计学意义。

2 结果

21 两组患者基线资料比较：两组患者年龄、性别、病程、体质指数及HbA1c比较差异无统计学意义（P>005），见表1。

22 两组患者用CGMS系统检测指标比较：联合组患者平均血糖水平（MBG）、平均血糖波动幅度（MAGE）、日内血糖极差（LAGE）、空腹及三餐前血糖值、早、晚餐后3h血糖值、高血糖曲线下面积（AUC）、HbA1c检值显著低于二甲双胍加量组，差异均有统计学意义（P<005）；两组中餐后血糖值、低血糖曲线下面积（AOC）比较差异无统计学意义（P>005），见表2。

23 两组患者血糖、胰岛素、C肽及BNP测值比较：联用组较加量组血糖控制更好，B型脑钠肽测值（BNP）更低，差异均有统计学意义（P<005）。两组间胰岛素及C肽比较差异无统计学意义（P>005），见表3。

3 讨论

西格列汀是DPP_4抑制剂，通过抑制GLP_1降解，增加肠道活性GLP_1，双向调控，增加胰岛β细胞合成与释放胰岛素，增加β细胞数量，减少α细胞释放胰高糖素，可以降低血糖，并改善血糖波动。本文结果显示，西格列汀和二甲双胍联合用药组平均血糖幅度、空腹及餐前血糖、早、晚餐后最高血糖水平均低于二甲双胍加量组，且西格列汀和二甲双胍联合用药组可显著降低高血糖曲线下面积及HbA1c，提示两者联用可减少心血管事件的风险。

国外学者Johansen OE[6]指出，DPP_4抑制剂能够降低BNP水平，对心脏的保护及安全性方面是有益的。本文结果显示西格列汀和二甲双胍联合用药组BNP较二甲双胍加量组低，差异有统计学意义，与Johansen OE研究结果一致。

文献报道，西格列汀可显著增加空腹血浆胰岛素及C_肽、餐后胰岛素C_肽曲线下面积（AUC）以及餐后胰岛素AUC对血糖AUC比值，与安慰剂组相比，西格列汀组使胰岛B细胞功能及胰岛素敏感性显著改善。本文中两组间胰岛素及C肽水平无明显差异，考虑可能受研究例数较少，研究时间较短等因素影响。为此，还需要进一步研究来验证这些药物的长期疗效和安全性。

参考文献

[1]Adler AI， Stratton IM， Neil HA， et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes （UKPDS 35）： prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[2]Dluhy RG， McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials[J]. N Engl J Med，2008，358：2630-2633.

[3]DECODE Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality： comparison of fasting and 2_h diagnostic criteria[J]. Arch Intern Med，2001，161：397-405.

[4]Ferri S， Kojima K， Sode K. Review of glucose oxidases and glucose dehydrogenases： a bird's eye view of glucose sensing enzymes[J]. J Diabetes Sci Technol，2011，5：1068-1076.

[5]Drucker DJ， Nauck MA. The incretin system： glucagon_like peptide_1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase_4 inhibitors in type 2 diabetes[J]. Lancet，2006，368：1696-1705.

[6]Johansen OE， Neubacher D， von Eynatten M， et al. Cardio vascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus： a pre_specified， prospective， and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme[J]. Cardiovasc Diabetol，2012，11：3.endprint

[关键词] 西格列汀；二甲双胍；动态血糖监测；B型脑钠肽

中图分类号：R5871 文献标识码：B 文章编号：1009_816X（2014）02_0165_02

doi：103969/jissn1009_816x20140232 临床研究报导糖化血红蛋白水平的下降可致糖尿病患者的心血管合并症发生率减低[1]，但是病史较长的糖尿病患者则无类似结果[2]。因此，糖尿病早期给予治疗能够减少心血管事件的风险。近期临床研究表明低血糖及餐后高血糖也与心血管疾病的发展有关[3]，而动态血糖监测（CGMS）以及自行规律监测血糖能够记录血糖水平的变化[4]，了解低血糖及餐后高血糖发生情况。二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂是口服抗血糖药物，能够增强肠促胰素的作用，增加胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌[5]，且不引发低血糖而改善血糖控制。本文旨在使用CGMS评价西格列汀与二甲双胍联用及二甲双胍加量治疗情况下血糖水平，并分析血糖波动与心血管事件发生风险的关系。

1 资料与方法

11 一般资料：选取2012年1月至2012年12月我院门诊诊治的符合2型糖尿病诊断标准的患者52例。排除标准：（1）1型糖尿病；（2）近半年内因糖尿病引起的酮症、昏迷、意识下降；（3）严重感染，围手术期，严重创伤；（4）有剖腹手术史及肠梗阻病史；（5）与消化、吸收功能紊乱相关的慢性肠道疾病；（6）严重的疝气，结肠狭窄及溃疡；（7）妊娠或哺乳期；（8）中重度肾功能不全（肌酐清除率<50ml/min，血清肌酐水平≥15mg/dl（男），≥13mg/dl（女））；（9）严重肝功能不全；（10）胰岛素治疗；（11）用其他降糖药治疗；（12）与本研究相关的药物有过敏史。

12 方法：患者随机分为西格列汀与二甲双胍联合组（联合组），二甲双胍加量组（加量组）。联合组：患者服用二甲双胍片500mg/次，每日二次，西格列汀100mg/次，每日一次。加量组：患者服用二甲双胍片1000mg/次，每日二次。连续3个月治疗后，患者住院4天，连续72小时CGMS系统检测血糖。

CGMS监测指标：（1）平均24小时血糖水平；（2）平均血糖波动幅度日内血糖极差值；（3）空腹血糖；（4）餐后血糖最高值；（5）每日餐后3h内血糖≥100mmol/L的曲线下面积（HAUC）；（6）每日血糖<39mmol/L的曲线下面积（LAUC）；（7）糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素、C肽、B型脑钠肽（BNP）。

13 统计学处理：统计分析使用SPSS 190版软件，计量资料用（x -±s）表示，组间比较用t检验；计数资料比较用χ2检验，P<005为差异有统计学意义。

2 结果

21 两组患者基线资料比较：两组患者年龄、性别、病程、体质指数及HbA1c比较差异无统计学意义（P>005），见表1。

22 两组患者用CGMS系统检测指标比较：联合组患者平均血糖水平（MBG）、平均血糖波动幅度（MAGE）、日内血糖极差（LAGE）、空腹及三餐前血糖值、早、晚餐后3h血糖值、高血糖曲线下面积（AUC）、HbA1c检值显著低于二甲双胍加量组，差异均有统计学意义（P<005）；两组中餐后血糖值、低血糖曲线下面积（AOC）比较差异无统计学意义（P>005），见表2。

23 两组患者血糖、胰岛素、C肽及BNP测值比较：联用组较加量组血糖控制更好，B型脑钠肽测值（BNP）更低，差异均有统计学意义（P<005）。两组间胰岛素及C肽比较差异无统计学意义（P>005），见表3。

3 讨论

西格列汀是DPP_4抑制剂，通过抑制GLP_1降解，增加肠道活性GLP_1，双向调控，增加胰岛β细胞合成与释放胰岛素，增加β细胞数量，减少α细胞释放胰高糖素，可以降低血糖，并改善血糖波动。本文结果显示，西格列汀和二甲双胍联合用药组平均血糖幅度、空腹及餐前血糖、早、晚餐后最高血糖水平均低于二甲双胍加量组，且西格列汀和二甲双胍联合用药组可显著降低高血糖曲线下面积及HbA1c，提示两者联用可减少心血管事件的风险。

国外学者Johansen OE[6]指出，DPP_4抑制剂能够降低BNP水平，对心脏的保护及安全性方面是有益的。本文结果显示西格列汀和二甲双胍联合用药组BNP较二甲双胍加量组低，差异有统计学意义，与Johansen OE研究结果一致。

文献报道，西格列汀可显著增加空腹血浆胰岛素及C_肽、餐后胰岛素C_肽曲线下面积（AUC）以及餐后胰岛素AUC对血糖AUC比值，与安慰剂组相比，西格列汀组使胰岛B细胞功能及胰岛素敏感性显著改善。本文中两组间胰岛素及C肽水平无明显差异，考虑可能受研究例数较少，研究时间较短等因素影响。为此，还需要进一步研究来验证这些药物的长期疗效和安全性。

参考文献

[1]Adler AI， Stratton IM， Neil HA， et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes （UKPDS 35）： prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[2]Dluhy RG， McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials[J]. N Engl J Med，2008，358：2630-2633.

[3]DECODE Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality： comparison of fasting and 2_h diagnostic criteria[J]. Arch Intern Med，2001，161：397-405.

[4]Ferri S， Kojima K， Sode K. Review of glucose oxidases and glucose dehydrogenases： a bird's eye view of glucose sensing enzymes[J]. J Diabetes Sci Technol，2011，5：1068-1076.

[5]Drucker DJ， Nauck MA. The incretin system： glucagon_like peptide_1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase_4 inhibitors in type 2 diabetes[J]. Lancet，2006，368：1696-1705.

[6]Johansen OE， Neubacher D， von Eynatten M， et al. Cardio vascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus： a pre_specified， prospective， and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme[J]. Cardiovasc Diabetol，2012，11：3.endprint