拉米夫定治疗慢性乙型肝炎相关耐药变异性因素分析

张淑娥

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎相关耐药变异性因素分析

张淑娥

目的探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎相关耐药变异性因素。方法100例慢性乙型肝炎患者作为研究对象, 患者均服用拉米夫定治疗, 患者接受72周治疗后对其耐药情况进行观察, 并对其耐药变异性发生因素进行研究分析。结果100例患者接受治疗后, 发生耐药变异性患者31例(31%)；治疗方案、患者ALT水平及HBV-DNA水平与相关耐药变异性发生因素有着直接关系(P＜0.01)。结论治疗前对患者HBV-DNA水平及ALT水平进行详细准确检测, 并探讨科学的治疗方案对于预防耐药性发生, 促进患者康复有着重要的作用。

拉米夫定；慢性乙型肝炎；相关耐药变异性因素

慢性乙型肝炎是全球性严重威胁人类健康的传染病, 具有流行性广泛等特点, 随着病情进展, 可演变为肝癌、肝硬化等严重肝脏疾病, 严重威胁患者生命安全, 因此探讨有效的治疗方案有着重要的临床意义。拉米夫定是慢性乙型肝炎首选治疗药物, 药物单独使用效果有限, 同时可引起一定的不良反应, 因此临床多将其与免疫调节干扰素联合使用［1］。然而拉米夫定在治疗慢性乙型肝炎时极易出现耐药性, 导致治疗效果下降, 因此对其耐药性进行研究有着显著的效果,作者对本院近年来收治的100例慢性乙型肝炎患者进行研究,现将具体报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本院2012年1月～2013年1月收治100例慢性乙型肝炎患者, 所有患者均符合2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案(试行)》的相关标准, 其中男56例, 女44例, 年龄24～55岁, 平均年龄(34.21±4.26)岁, 排除 HAV、HEV、HDV、HCV、HIV重叠感染及自身免性肝病,所有患者接受治疗前均未接受拉米夫定及干扰素治疗, 患者均知情且愿意接受本次治疗。

1.2方法 单纯独用拉米夫定(生产公司：福建广生堂药业股份有限公司, 国药准字H20113025)治疗患者65例, 1次/d, 连续治疗72周；其余35例患者在此基础上联合使用干扰素(生产公司：北京诺华生物制药有限公司)治疗, 肌内注射300～500万U, 隔天进行1次。

采用PCR结合Taqman探针技术对YMDD进行检测, 使用上海宏石公司生产双通道SLAN扩增仪、杭州博赛生物技术有限公司提供的试剂；ALT水平采用常规检测方法, 使用仪器为日本东芝120全自动生化分析仪, 具体操作严格按照说明书进行；血清HBV-DNA载量检测使用试剂为上海复星生物技术发展有限公司提供, 使用美国ABI生产5700扩增仪,采用荧光定量聚合酶链反应。

1.3统计学方法 本次研究所有患者的临床资料均采用SPSS18.0统计学软件处理。计量资料以均数±标准差表示, 采用t检验；计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.131例发生相关耐药变异性患者中, 拉米夫定单独治疗19例(61.3%), 联合治疗患者12例(38.7%), 两组数据比较差异有统计学意义(P＜0.05)；69例未变异患者中, 拉米夫定单独治疗46例(66.7%), 联合治疗患者23例(33.3%), 比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2随着患者体内病毒载量的增加, 其变异率越高, HBVDNA载量与相关耐药变异性之间为正相关, 具体见表1。

2.3ALT水平与相关耐药变异之间呈现出负相关关系, 随着ALT水平的升高, 患者发生变异几率越高, 具体见表2。

表1 患者治疗前HBV-DNA载量与相关耐药变异性关系分析, %)

表1 患者治疗前HBV-DNA载量与相关耐药变异性关系分析, %)

注：HBV-DNA载量与相关耐药变异性之间为正相关, P＜0.01

YMDD例数HBV-DNA(copay/ml) 6.29±0.485.38±0.368.65±0.237.86±0.51阳性3122.2(4/18)33.3(8/24)33.3(8/24)32.4(11/34)阴性6977.8(14/18)66.7(16/24)66.7(16/24)67.6(23/34)

表2 患者治疗前ALT水平与相关耐药变异性关系(%)

3 讨论

乙型肝炎发病率较高, 流行病学研究显示目前慢性HBV携带者在3.5亿左右, 我国为异型肝炎病毒重灾区, 其中异型肝炎病毒表面抗原阳性率为9.75%, 乙型肝炎患者为3000多万左右, 严重威胁人们健康, 因此探讨有效的治疗方法有着重要的临床意义［2］。

目前临床治疗慢性乙型肝炎尚无特效药物, 其中干扰素联合拉米夫定治疗为最常见治疗方案。拉米夫定作为临床常用的核苷类抗乙肝病毒药物, 能够显著抑制肝病毒, 是目前临床公认的抑制病毒复制最为安全的药物, 药物与肝病毒多聚酶结合, 能够竞争性的对多聚酶活性进行移植, 从而终止HBV-DNA 的链合成, 对HBV-DNA复制进行抑制, 同时药物能够促进肝组织病理改善及ALT修复［3］。然而近年来随着临床研究的深入, 多数学者发现在慢性乙型肝炎的治疗中,患者长期用药, 尤其是治疗时间在6个月以上患者, 极易引起病毒变异现象, 并导致耐药性, 病毒复制重新活跃, 此时药物治疗效果不显著, 患者病情加重甚至出现死亡［4］。临床研究发现拉米夫定发生耐药分子基础主要为YMDD变异为YIDD或YVDD。其中YMDD为HBV -DNAP基因C区内的高度保守序列, 直接对酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸序列进行编码, 因此为拉米夫定治疗慢性乙型感染的靶点。随着治疗时间的延长, HBV-DND发生变异, 高度保守区HBV-DNA发生变异, 导致药物治疗效果下降。有学者报道约有16%～32%患者接受拉米夫定治疗1年后, YMDD出现突变, 同时伴随ALT及YMDD水平的升高。研究表明,患者治疗方案、治疗前HBV-DNA水平与ALT水平均可导致拉米夫定治疗慢性乙型感染时相关耐药变异性的发生,因此在治疗前医护人员要对患者HBV-DNA水平与ALT水平等相关指标进行详细检测观察, 同时根据患者病情、服药情况选择科学的治疗方案, 从而促进患者康复, 减少耐药性发生。

［1］ 黄睿, 郝迎迎, 张俊, 等.拉米夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单药对慢性乙型肝炎初治患者疗效比较的Meta分析.重庆医学, 2014, 43(1):9.

［2］ 杨春香, 王志毅, 张大志 , 等.恩替卡韦治疗拉米夫定失效慢性乙型肝炎患者的临床观察.中华肝脏病杂志, 2013, 21(12): 891.

［3］ 胡玉弘, 陈玲玲, 李莹, 等.承德地区HBV基因型与拉米夫定疗效及耐药变异研究.中国卫生检验杂志, 2014(1):138-139, 141.

［4］ 魏兆勇, 张分明, 许德军, 等.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察.中华医院感染学杂志, 2014, 24(2):361.

2014-06-06］

454150 河南省焦作市第三人民医院传染三科