1例胆囊癌患者化学治疗后血小板降低伴发热抗感染的药学监护

孔树佳，吴映蓉，李砚文

（昆明医科大学第三附属医院·云南省肿瘤医院，云南 昆明 650118）

肿瘤患者机体自身免疫功能下降，病程较长，肿瘤控制不佳，或有转移灶，临床分期较晚，机体营养不良，一般状况差等均会增加感染机会。再加上肿瘤晚期患者接受多周期化学治疗(简称化疗)后，化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，也削弱了患者的免疫功能，导致免疫功能明显下降，极易出现感染[1]。笔者就1例临床药师参与化学治疗导致血小板降低伴发热的抗感染治疗用药进行分析，现报道如下。

1 病例资料

患者，女，68岁，因“胆囊癌术后1年余，化疗后1月余”入院。2011年7月13日，在全身麻醉下行胆囊癌根治术。术后用奥沙利铂100 mg d1＋吉西他滨1．4 g d1全身化疗4周期，消化道反应Ⅰ度。2012年2月，复查 CA-199进行性增高，最高达112．20 U ／mL。2012年 8月，查 PET／CT提示转移，盆腔少量积液。后行肝脏肿块射频消融术。2012年9月 4日，行 GEM 1．2 g d1＋CF 300 mg d1～2＋FT-207 700 mg肌肉注射，1 000 mg持续静脉滴注22 h d1～2化疗1周期，化疗后出现Ⅲ度骨髓抑制伴低热，应用白细胞介素-11升血小板对症治疗，短暂发热后体温未进一步升高。入院体格检查 T 38．4 ℃ ，P 100 次 ／分，R 20 次 ／分，BP 110／70 mmHg，右腹可见长约 15 cm斜形手术瘢痕。既往无“肝炎、结核”等传染病史，无“高血压、糖尿病”史，无特殊药物及食物过敏史，无外伤史，无输血史。入院诊断继发性血小板减低症、胆囊癌术后肝转移化学治疗后、肝门淋巴结转移。患者入院第1天（2012年10月9日）出现腹泻、寒战、发热、气短，最高体温38．8℃。血常规白细胞(WBC)26 ×109／L，中性粒细胞(Neut)23．93 ×109／L，血小板(PLT)103 ×109／L，红细胞(RBC)2．78 ×1012／L，血红蛋白(Hb)92 g／L。给予地塞米松静脉注射后，体温逐渐降至正常，血清降钙素原半定量大于25 ng／mL。肿瘤学标志物癌胚抗原(CEA)4．09 ng／mL，肿瘤标志物(CA199)1 230 U ／mL。应用头孢地嗪经验性抗感染治疗。10月10日出现寒战、发热，最高体温39．6℃。血常规：WBC 30．44 × 109／L，Neut 27．03 × 109／L，PLT 83 × 109／L，RBC 3．48×1012／L，Hb 113 g／L。曲霉学检查阴性。10 月 12 日再次出现寒战、气短、腹泻，查体见双肺闻及哮鸣音及少量湿罗音，呼吸音粗，口唇皲裂伴结痂。复查血常规 WBC 24．5×109／L，Neut 23．26 × 109／L，PLT 7 × 109／L，RBC 2．95 × 1012／L，Hb 112 g ／L。血培养结果见大肠埃希菌生长，对哌拉西林他唑巴坦敏感。根据血培养及药物敏感性检测，调整抗菌药物为哌拉西林他唑巴坦进行抗感染治疗。10月14日未再出现寒战、发热、腹泻不适，查体见肺部听诊罗音较前减轻，双侧颊黏膜可见少许白斑。血常规WBC 19．42 × 109／L，Neut 17．75 × 109／L， PLT 2 × 109／L，RBC 2．91 ×1012／L，Hb 92 g／L。血培养见大肠埃希菌生长。继续哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗，同时给氟康唑抗真菌感染。10月16日，诉口唇疼痛，查体：口唇见红色疱疹，伴结痂。复查血常规WBC 11．74×109／L，Neut 10．57 × 109／L，PLT 20 × 109／L，RBC 2．73 × 1012／L，Hb 85 g／L。凝血六项纤维蛋白降解物(FDP)43．7 mg／L，凝血酶原时间(PT)16．5 s，凝血酶原时间比值(PTR)1．31，凝血酶原时间同原比值(INR)1．35，活化部分凝血酶时间(APTT)44 s，D-二聚体(DD)19．2 mg ／L。DIC 全套凝血酶时间(TT)18 s；PT 14 s；白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)39 s；3P（ ＋ ＋ ＋ ）；Fbg 4．3。继续抗感染治疗。10月20日，间断出现咳嗽、气短、寒战、发热。复查血常规 WBC 4．32 ×109／L，Neut 5．76 ×109／L，PLT 46 ×109／L，RBC 2．36 ×1012／L，Hb 75 g／L。降钙素原 3．06 ng／mL。调整抗菌药物为美罗培南。10月22日，咳嗽较前减轻，体温稳定，白细胞、中性粒细胞降至正常，血小板持续上升，出院回家休养。住院期间所用抗感染治疗药物见表1。

表1 抗感染治疗药物

2 抗感染治疗分析

降钙素原（PCT）作为评价细菌感染的敏感指标，在评价呼吸系统感染、泌尿系统感染、腹腔感染及血液感染等的诊断中得到越来越广泛的应用。根据Christ-Crain等[2]的研究，强烈建议应用抗生素。PCT可用于鉴别细菌及病毒感染[3-6]。该患者入院后测血清降钙素原（半定量）大于25 ng／mL，考虑为细菌感染，应使用抗菌药物进行抗感染治疗。因细菌培养结果未出，故应用头孢地嗪为经验性抗感染治疗。

根据患者肝功能检测结果及肝脏肿块射频消融术病史，考虑本次入院后出现寒战、高热与胆道系统感染有关。胆道感染可导致细菌入血，引起严重的脓毒血症，甚至发生感染性休克或多器官功能损害。胆道感染细菌以革兰阴性菌为主，主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌等。根据此特点，当细菌培养及药物敏感性试验结果尚未回报时，可先根据肠道菌群特点进行经验性治疗。头孢地嗪可用于治疗革兰阴性杆菌、肠杆菌科细菌引起的严重全身感染，也常在病原菌尚未查明的严重感染中作为经验用药。本次给头孢地嗪经验性抗感染治疗合理，给药剂量、时间、溶剂选择均正确，但应及时根据细菌培养结果调整抗菌药物，尽快改善感染症状。

肿瘤是一类需要长期治疗的消耗性疾病，治疗手段以化疗、放射治疗、手术为主，该过程对免疫系统均有不同程度的损害。因此肿瘤患者化疗后感染概率较高。结合患者病史，行GEM＋CF＋FT-207化疗1周期后出现Ⅲ度骨髓抑制，伴发热，考虑本次细菌感染除肝脏肿块射频消融术引起的胆道感染外，也可能与化疗导致的骨髓抑制有关。重症感染患者尤其是老年患者血小板减少症发生率高，而血小板计数进行性下降预示着病情严重，尤其是当血小板计数不大于20×109／L时。细菌可能与以下机制有关：细菌及代谢产物通过免疫途径激活补体、破坏血小板；细菌内毒素对血管内皮细胞和血小板的直接损害作用，使血小板破坏增多；细菌内毒素及造血负调控因子对骨髓巨核细胞的抑制，使血小板生成减少；部分感染患者体内出现抗自身血小板抗体，使血小板破坏增多；由于重症感染导致DIC引起血小板破坏增多；合并噬血细胞综合征引起血小板急剧下降[7]。细菌感染与血小板减少两者相互影响，随着感染症状加重，血小板持续减少，引起更严重的感染发生，造成恶性循环。患者入院第4天（10月12日）血常规示：WBC 24．5 ×109／L，PLT 7 × 109／L，Neut 23．26 ×109／L，Neut%94．94% ，RBC 2．95 × 1012／L，Hb 113 g／L。血小板计数仅为7×109／L，且出现寒战、腹泻。考虑为血小板持续降低引起的感染加重。血培养结果见大肠埃希菌生长，对哌拉西林他唑巴坦敏感。必须尽快纠正血小板进行性降低情况，同时根据细菌培养及药物敏感性试验结果调整抗菌药物的使用。重组人血小板生成素（rhTPO）可降低肿瘤患者血小板减少程度，缩短血小板减少持续时间，治疗化疗引起的血小板减少症。应用rhTPO改善患者血小板持续降低状况，同时根据血培养及药物敏感性试验结果，停用头孢地嗪，将抗菌药物更换为哌拉西林他唑巴坦，用药合理，但哌拉西林他唑巴坦的给药频次应为每6小时1次，采用每8小时1次的频次给药不合理。目前患者出现严重感染，且本身诊断为“晚期胆囊癌”，免疫力低下，极易出现其他致病细菌及真菌所致的并发感染，治疗期间应继续复查血培养。

入院第6天（10月14日）患者双侧颊黏膜查见少许白斑。后口唇出现红色疱疹，伴结痂。提示出现真菌感染症状。恶性肿瘤患者是医院感染的高危人群，极易发生医院真菌感染，较高的发病率和死亡率严重威胁着患者的生命安全。肿瘤患者真菌感染往往是条件致病真菌感染，引起真菌感染的主要原因为肿瘤患者接受化疗后化疗药物损伤了机体免疫功能，增加了机体对感染的易感性，且肿瘤患者本身体质较弱、合并有慢性疾病等，导致真菌在机体快速生长繁殖，加上使用广谱的第3代头孢菌素和喹诺酮类后极易引起真菌感染[1]。大量对肿瘤患者医院感染的调查证实，肿瘤患者感染真菌以白色假丝酵母菌、白色念珠菌等为主。该患者已应用头孢地嗪、哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗6 d后出现继发真菌感染，应给抗真菌治疗。氟康唑（大扶康）对黏膜念珠菌病包括口咽部、食道、非侵入性支气管肺部感染，念珠菌菌尿症，皮肤黏膜和口腔慢性萎缩性念珠菌病（牙托性口疮）有效。因此本次给氟康唑抗真菌治疗合理，进行抗真菌治疗后患者口唇疱疹逐渐消失。

应用哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗8d后（10月12日至20日），患者间断出现咳嗽、气短、寒战、发热。查降钙素原为3．06 ng／mL。改用美罗培南经验性抗感染治疗。美罗培南在1-β位导入甲基，二位侧链导入碱性较低的基团，从而提高了对肾脱氢酞酶-Ⅰ的稳定性，同时提高了抗菌活性，尤其是获得了对包括绿脓杆菌在内的革兰阴性菌的强抗菌活性，降低了对肾及中枢的毒性作用，是目前第1个可单方使用的碳青霉烯类抗生素。该药不与其他β-内酰胺类抗菌药物交叉耐药，具有广谱强效抗菌作用，对目前临床常见的铜绿假单胞菌的抗菌活性强于亚胺培南西司他丁，因此常用于严重感染或混合感染患者的治疗。肿瘤患者由于其疾病的特殊性，往往免疫功能缺失或低下，生理屏障受损，骨髓功能受到抑制，易并发各种感染，合并感染的发病率明显高于其他疾病，60%～70%的淋巴瘤和白血病患者及40%～50%的实体瘤患者死亡原因均为感染。由于肿瘤患者合并感染的病原菌大多为条件致病菌，且对常用抗菌药物耐药情况严重，加上肿瘤引起的感染病原菌和病灶常常不明确，很难同一般感染一样采用细菌学方法选择抗菌药物并进行相关疗效评价。因此需要应用抗菌谱广、抗菌力强的抗菌药物，美罗培南可作为其经验性治疗药物。美罗培南对肿瘤患者感染的疗效较好，有效率一般在70% ～80%[8]。患者经头孢地嗪、哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗后效果不佳，继续出现寒战、高热等症状，因此停用哌拉西林他唑巴坦，改用美罗培南进行经验性抗感染治疗合理，给药剂量、频次均正确。

3 药学监护

大多数恶性肿瘤患者治疗后的常见并发症为感染，由于患者自身的免疫功能低下，加上化疗、放射性治疗或介入治疗后部分患者白细胞计数极低，导致感染症状迅速加重，通常并发多种致病菌。为了迅速控制感染，应尽快进行抗感染治疗。患者行肝脏肿块射频消融术及化疗后反复出现寒战、发热，与头孢地嗪经验性抗感染治疗无效有关。入院后血小板进行性下降，最低达2×109／L，血培养提示大肠埃希菌生长，根据药物敏感性试验结果将抗菌药物调整为哌拉西林／他唑巴坦抗感染治疗后再次出现寒战、高热。最后将抗菌药物更换为美罗培南进行经验性抗感染治疗。临床药师分析美罗培南对大多数革兰阴性菌、革兰阳性菌及厌氧菌敏感，具有较好的清除率，尤其对革兰阴性杆菌及多重耐药菌效果最好。故美罗培南可作为肿瘤患者感染经验性治疗药物。该患者经头孢地嗪、哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗后疗效不佳，经验性应用美罗培南抗感染治疗后体温控制稳定，未再出现寒战、发热等症状，证实美罗培南经验性抗感染治疗有效。另外，肿瘤患者应用抗菌药物治疗后容易出现体内菌群失调，导致继发真菌感染的发生。该患者应用抗菌药物抗感染治疗后出现口唇疱疹等真菌感染症状，给氟康唑抗真菌治疗后口唇疱疹逐渐消失，说明氟康唑抗真菌治疗有效。及时的抗真菌治疗可减少肿瘤患者发生深部真菌感染的可能性，降低致死率，改善肿瘤患者预后。临床药师在美罗培南使用过程中监护患者是否出现发热、咳嗽、呼吸困难等情况，预防美罗培南可能引起的间质性肺炎发生，观察患者用药期间有无痉挛、意识障碍等中枢神经系统症状，避免美罗培南导致的严重中枢神经系统不良反应发生。

4 结语

我院是肿瘤专科医院，目前肿瘤专业临床药师已参与到临床治疗团队中，为医师与患者提供直接的、负责任的药学服务。在本例患者的治疗过程中，临床药师发挥药师专业特长，协助医师选择抗菌活性强、能有效杀灭耐药致病菌的抗感染药物，直接参与治疗方案的制订，使患者病情得到有效转归。对于肿瘤合并感染的患者，临床药师应加强药学监护及用药教育，为临床安全、合理用药保驾护航，更好地为患者服务。

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