紫杉醇联合静脉和腹腔灌注顺铂治疗晚期卵巢癌的临床评价

杨越 张蕾 杨家梅 沈叶

紫杉醇联合静脉和腹腔灌注顺铂治疗晚期卵巢癌的临床评价

杨越 张蕾 杨家梅 沈叶

目的评价紫杉醇联合静脉和腹腔灌注顺铂治疗晚期卵巢癌的疗效。方法50例晚期卵巢癌肿瘤患者, 随机分成治疗组(IP+IV组：静脉和腹腔运用顺铂联合紫杉醇静脉治疗双途径治疗)28例和对照组(IV组：顺铂联合紫杉醇单纯静脉治疗)22例。结果治疗组有效率85.7%, 对照组有效率72.7%, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。全身毒性反应主要为消化道反应、肾毒性、血液毒性和神经毒性,全身毒性治疗组较对照组略低。结论治疗组较对照组治疗晚期卵巢癌疗效更高, 毒性反应可以耐受,腹腔化疗应用于晚期卵巢癌是一种合理而可行的治疗模式。

晚期卵巢癌；腹腔灌注化疗；静脉化疗；紫杉醇；顺铂

卵巢癌是我国常见的三大妇科肿瘤之一, 大多数卵巢癌患者出现症状而得以诊断时已发展到了Ⅲ期或Ⅳ期, 是死亡率最高的妇科肿瘤。今年来卵巢癌的治疗取得了较大的进展,但总的生存率仍无明显改善。多数患者就诊已属晚期无法手术切除, 而放疗的局限性和副作用较大。外科手术治疗与化疗为目前治疗晚期卵巢癌的两个常用而有效的治疗方法, 其中化疗对卵巢癌的有效率和病理完全缓解率高达60%～80%和20%～25%。由于卵巢癌易于在腹盆腔内广泛播散和转移,因而将化疗药物灌注到卵巢癌患者腹腔内, 使肿瘤部药物浓度提高, 增强对肿瘤细胞杀伤能力是卵巢癌辅助治疗的一个重要给药途径。紫杉醇联合顺铂治疗卵巢癌已成为众所周知的一线化疗方案, 但紫杉醇联合静脉和腹腔灌注部分顺铂的方法有副作用小, 疗效显著的特点, 目前尚未有人报道, 本文拟讨论此方法的临床疗效。

1 资料与方法

1. 1一般资料 本院2009年1月～2011年6月收治的晚期卵巢癌患者50例, 年龄在40～65岁, 中位年龄55岁, 均行术后化疗的上皮性卵巢癌, 按照卵巢癌国际TNM分期法, 均为Ⅲ～Ⅳ期患者, Ⅲ期患者36例, Ⅳ14例, KPS评分均在70分以上, 预计生存期3个月以上, 其中浆液性乳头状囊腺癌30例、黏液性囊腺癌10例、子宫内膜样癌6 例、腺癌4例, 随机分为治疗组和对照组。治疗前查盆腔CT, 腹腔B超,病理学检查确诊卵巢癌, 血CA125均＞500 U/ml, 血常规正常,肝、肾功能及心电图无明显异常, 均有肿瘤客观观察指标,有评定疗效客观指征, 50例患者随机分为IP+Ⅳ组28例和Ⅳ组22例, 治疗前两组临床资料具有可比性。

1. 2治疗方法 治疗组(IP+IV)组：紫杉醇135 mg/m2, 静脉滴注, 第1、8天各1次, 第2天是按照顺铂75 mg/m2算出总量,首次行腹腔穿刺治疗, 对于有腹水者先放尽腹水, 将顺铂30 mg加入1500～2000 ml的生理盐水中, 为避免腹痛可加入地塞米松5 mg+2%利多卡因5 ml, 总共注入腹腔液体量不少于2000 ml, 为减轻胃肠道反应灌注前后予以止吐治疗。灌注后为预防顺铂的肾脏毒性予以利尿剂并水化治疗。第2天将余下的顺铂改为静脉滴注, 21 d为1周期；对照组(IV)组：紫杉醇135 mg/m2, 静脉滴注, 第l、8天各1次, 顺铂75 mg/m2。以上方案用药期间均适当水化、利尿、止呕、支持治疗, 为预防紫杉醇的过敏反应及毒性, 本组用紫杉醇前6 h及12 h各口服地塞米松7.5 mg, 用药前30 min肌内注射苯海拉明40 mg和静脉注射西米替丁300 mg。用紫杉醇前后, 每15分钟测血压、脉搏和呼吸各1次至1 h, 观察有无过敏反应。上述两组方案均21 d为1个周期, 一般化疗2～6个周期, 化疗每2周期评价疗效。

1. 3疗效评价 所有患者每个疗程前后进行体格检查, 化疗过程中均常规行血常规、肝肾功能、心电图等检查。每完成2周期后评价疗效, 评价在完成化疗后第3周后进行。疗效评价时, 相应进行B超和螺旋CT等检查。按WHO实体瘤近期评价疗效标准, 分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化 (SD)、进展(PD), 以CR+PR为有效, 若有腹水以B超测量腹水液平段, 减少＞50%为有效。有效者4周后再次检查确认。不良反应按照WHO抗癌药物毒性分级标准进行评价和判断, 分为0～Ⅳ度。

1. 4统计学方法 本组数据采用 SPSS 19.0统计学软件进行分析处理。组间比较, 采用χ2检验或t检验, 以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1临床疗效 50例患者化疗治疗共化疗4周期后评价疗效, 其中治疗组CR 12例, PR 12例, SD 3例, PD 1例, 有效率85.7%；对照组CR 7例, PR 9例, SD 4例, PD 2例, 有效率72.7%, 两组比较差异有统计学意义(P＜0.05), 见表1。

2. 2毒副反应 两组毒副作用比较治疗组骨髓抑制Ⅱ度以上占64.2%(18/28), 对照组占72.7%(16/22), 治疗组的骨髓抑制毒性较轻, 两者相比差异无统计学意义(P＞0.05)。消化道反应、肾毒性及神经毒性相比差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组患者化疗的不良反应比较［n(%)］

3 讨论

卵巢癌是早期诊断率低而死亡率较高的妇科恶性肿瘤, 70%～80%患者确诊时已属临床晚期。手术和化疗仍是卵巢癌的治疗方式, 近年手术方式和化疗方案选择以及新药应用又有新发展, 提高了患者的生存率和生存质量。顺铂是中心以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的属络合物, 高浓度时抑制 RNA 及蛋白质合成, 先将所含的氯解离, 然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结, 也可能形成双链间的交叉联结, 从而破坏DNA的结构和功能。对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱, 属周期非特异性药物。主要作用部位是DNA的嘌呤和嘧啶碱基, 具有抗癌谱广、作用强, 与多种抗肿瘤药有协作用且无交叉耐药等特点 , 有较强的广谱抗癌作用, 为当前联合化疗中最常用的药物之一。含铂类药物的方案是近20年来卵巢癌的标准治疗, 有效率高, 但是毒作用较大, 未能改善长期生存率。主要通过肝肾代谢, 毒副作用较大, 常见的不良反应有：消化道反应、肾毒性、神经毒性、骨髓抑制、过敏反应等。

紫杉醇是一种从太平洋红豆杉树皮或树叶中提取得到的四环二菇类化合物, 是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应, 细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管, 其中高浓度时通过增加胞质微管二聚体的数量和聚合速度以促进微管束的形成, 从而阻断细胞的有丝分裂和增殖；低浓度时则抑制胞质微管的解聚以抑制纺锤体的正常形成, 因此紫杉醇具有抗有丝分裂作用［1］。国内外报道单用紫杉醇治疗卵巢癌的有效率为30%～40%, 紫杉醇加顺铂已经作为卵巢癌的一线化疗方案,国内外报道紫杉醇加顺铂治疗卵巢癌的有效率为60%～75%［2］。不少患者由于静脉用药后不良反应较大, 依从性较差。

卵巢癌易于腹盆腔的转移, 导致腹腔内各脏器表面及腹膜形成弥漫性种植, 大量腹水的形成成为临床常见的并发症。从二十世纪50年代腹腔化疗开始应用于卵巢癌的治疗中, 通过腹腔给药增加了化疗药物与肿瘤细胞直接接触的面积, 延长了药物与肿瘤的作用时间；局部用药使病灶局部药物浓度高于静脉给药10～1000倍, 提高了药物的局部浓度, 由于化疗药物多经肝肾代谢, 通过此途径给药减轻了全身的药物副反应；腹腔化疗中的部分药物可通过毛细血管和淋巴管分别进入肝脏、腹膜后淋巴结, 对于这些部位的肿瘤转移灶发挥药物的二次作用［3,4］, 从而提高化疗的有效率。顺铂具有高效、广谱、渗透力强的特点, 故经腹腔用药, 可以有效的渗透到腹膜, 药物在腹腔积液中的浓度和腹腔肿瘤组织中的浓度及作用时间均大大高于单纯静脉用药, 成为腹腔化疗的理想药物。本治疗组毒副作用主要为胃肠道反应, 其次为白细胞减少, 不排除与以往应用铂类药物的血液系统毒性累积有关。腹腔灌注顺铂化疗可刺激壁层、脏层腹膜产生炎症反应, 使腹膜慢性肥厚、纤维化, 导致腹水产生减少。在上述机制中, 腹腔化疗可以有效的控制腹水及腹腔的转移灶, 提高治疗的有效率。但是单纯腹腔化疗时药物穿透组织的深度有限, 仅能渗透到正常或卵巢癌组织的1～3 mm, 适用于经彻底的肿瘤细胞的灭减术后残留的比较小的病灶［5］。并且局部反应较明显, 可导致化学性腹膜炎, 使治疗终止, 甚至可以产生肠粘连或肠梗阻；另外腹腔粘连形成包裹后会导致药物分布不均而影响疗效［6］。而且单纯顺铂腹腔灌注时药物不能完全到达腹腔以外的部位, 故本研究中腹腔联合静脉应用时能更加有效的杀灭远处的转移灶, 从而提高治疗的有效率, 延长患者的生命。

本研究所示采用静脉及腹腔灌注顺铂联合静脉应用紫杉醇双途径化疗后有效率高于单纯静脉化疗组, 而且不良反应较轻。但是到目前为止上述方法仍为临床阶段, 仅能选择性的应用于部分患者中, 今后还需大规模的临床研究来确定卵巢癌腹腔及静脉化疗的最佳方案、药物剂量、间隔时间、化疗的疗程及如何联合免疫治疗、生物治疗等多种治疗方法来进一步提高治疗的疗效, 改善患者的生活质量。

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Effect of paclitaxel combined with vein and abdominal cavity perfusion of cisplatin in the treatment

of advanced ovarian cancer

YANG Yue, ZHANG Lei, YANG Jia-mei, et al. Department of Obstetrics and Gynecology, Xinxian People' s Hospital, Xinyang 465550, China

ObjectiveTo observe the effect of paclitaxel combined vein and abdominal cavity perfusion of cisplatin in the treatment of advanced ovarian cancer.Methods50 cases of advanced ovarian cancer were treated, 28 patients

IP+IV regimen(CDDP intraperitoneal and iv+Taxol iv)and 22 patients received IV regimen(CDDP iv+Taxol iv).ResultsIn IP+IV group，the response rate was 85.7%. In IV group the response rate was 72.7%. The efficacy was statistically significant (P＜0.05). The main systematic toxicity were gastrointestinal reaction, nephro-toxicity, myelo-suppression and neurotoxicity. The systematic toxicity of IV was a little more than IP+IV, but the local toxicity is on the contrary. The efficacy was not statistically significant(P＞0.05).ConclusionIP+IV regimen are more effective than IV regime to patients with advanced ovarian cancer. The toxicity can be tolerated. Intraperitoneal chemotherapy can be applied to advanced ovarian cancer.

Advanced ovarian cancer; Intraperitoneal chemotherapy; Intravenous chemotherapy; Paclitaxel; Cisplatin

465550 河南省新县人民医院妇产科(杨越)；郑州大学第二附属医院肿瘤科(张蕾 杨家梅)；郑州大学临床医学系2010级(沈叶)