小剂量阿司匹林与乳果糖联合治疗轻微型肝性脑病的临床研究

王丽红 杜晓林

小剂量阿司匹林与乳果糖联合治疗轻微型肝性脑病的临床研究

王丽红 杜晓林

目的探讨小剂量阿司匹林治疗轻微型肝性脑病的临床疗效。方法将符合诊断标准的肝硬化患者40例随机分为对照组(乳果糖15 ～ 60 ml/d)和联合组(阿司匹林25 ～ 75 mg/d+乳果糖15 ～60 ml/d), 各20例, 比较两组心理测量评分变化、血氨水平、肝功能及 Child-pugh 评分。结果对照组和联合组总有效率分别为30.4%和55.6%, 两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。与对照组相比, 联合治疗组患者的丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素和血氨水平变化比较差异无统计学意义(P＞0.05)。结论小剂量阿司匹林与乳果糖联用治疗轻微型肝性脑病疗效好, 优于单用乳果糖。

阿司匹林； 乳果糖； 轻微型肝性脑病； 心理测量评分

轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)［1］是指无明显肝性脑病的临床或(和)神经异常, 表现为：视觉空间的认知、信息处理速度、尤其是神经运动区域、短期记忆及精细动作的受损。目前尚无 MHE 的诊断金标准, 仅可通过心理测量评分测试和/或电生理检查诊断［2］。MHE疾病进展可发展至HE, 预后较差, 死亡率高。且近年来的临床研究表明, MHE 发生的早期, 高含量的血氨能通过血脑屏障直接进入脑组织所致星形胶质细胞的肿胀并不增加颅内压力, 随着MHE 的进展, 最终可能出现脑水肿, 导致神经损害［3］。有报道发现非甾体抗炎药可降低1 例暴发性肝衰竭(FHF)患者颅内压, 认为该药能通过抑制内皮细胞环氧酶活性影响脑血管舒缩功能, 减少脑血流量, 从而减轻脑水肿降低颅内压［4］。本研究观察小剂量阿司匹林联用乳果糖治疗MHE患者的临床疗效, 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1一般资料 选取郑州大学附属郑州中心医院 2011年7月～2013年4月明确确诊肝硬化(病理学或影像学依据)住院患者, 通过数字连接试验(NCT-A、B、C)及数字符号试验(DST)测试符合MHE诊断的患者, 经血氨检测, 头部CT、彩超、胃镜、肝肾功能、血脂、血糖检查等排除低血糖、脑血管意外、脑部感染所致患者意识障碍, 近期内有黑便、呕血等消化道出血症状的患者或内镜检查有食管胃底静脉曲张伴红色征者；排除其他脏器功能衰竭。筛选出40例患者入组。均签署知情同意书。随机将患者分为对照组和联合组。对照组20例, 男11例, 女9例, 年龄(50.1±16.7) 岁, 其中酒精性肝硬化患者6例, 乙肝后肝硬化患者8例, 丙肝后肝硬化血患者4例, 其他病因肝硬化患者2例。联合组20例, 男10例,女10例, 年龄(49.3±17.5)岁, 其中酒精性肝硬化患者4例,乙肝后肝硬化患者8例, 丙肝后肝硬化血患者4例, 其他病因肝硬化患者4例。两组间性别、年龄、分期等差异无统计学意义(P＞0.05)。所有患者治疗前后均进行肝功能、凝血功能、血常规、乙肝五项、丙肝抗体、艾滋病毒抗体、乙肝及丙肝病毒、血氨、甲胎蛋白、电解质、肾功、肝脏影像学检查；40例患者中6 例(联合组1例, 对照组5例)发展至 HE退出研究给予进一步治疗；3例因死亡而失访(联合组 1 例,因上消化道出血死亡, 对照组 2 例, 其中上消化道出血死亡1例, 肝性脑病死亡1例)。

1. 2治疗方法 两组患者均嘱低蛋白饮食并服用乳果糖口服液, 乳果糖口服溶液( 商品名: 杜密克, 荷兰苏威制药, 规格: 15 ml:10 g, 批准文号: 进口药品注册证号H20110266), 初始剂量为 15～50 ml, 3次/d口服, 调整至每日解软便2～3次时改为维持剂量, 并按照适宜的维持剂量持续口服8周。联合组在此基础上加服肠溶阿司匹林75 mg/d治疗至6个月试验结束。两组分别于治疗前及治疗8周检测血氨、肝功能并进行 Child 评分及心理测量评分试验；治疗 8 周时两组均停止应用乳果糖, 继续随防6个月, 检测血氨、并进行心理测量评分, 评价6个月时两组 MHE 治愈率及血氨水平变化。

1. 3统计学方法 采用 SPSS17.0软件对样本量进行估计。计量资料比较用配对t检验, 率的比较用χ2检验及行×列表资料的χ2检验。P＜0.05 差异有统计学意义。

2 结果

2. 1联合组8周后与对照组MHE的治愈率比较 治疗 8 周后联合组及对照组所有患者进行心理测量评分试验(数字连接试验和数字符号试验), 联合组心理测量试验均阴性者 13例(13/19, 68.4%), 对照组心理测量试验均阴性者 6 例(6/15, 40.0 %), 结果提示 8 周后联合组MHE 治愈率显著优于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05), 详见表1。

表1 联合组和对照组8周后 MHE 治愈率比较

2. 2联合组8周后与对照组血氨变化比较 两组治疗8周后与治疗前血氨水平比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 详见表2。上述结果提示两组治疗8 周后血氨均明显降低, 但两组间差异无统计学意义。

表2 联合组和对照组 8 周后血氨水平变化比较( x-±s,μmol/L)

2. 3联合组8 周后与对照组肝功能和Child评分比较 比较乳果糖两组治疗 8 周前后肝功能及Child评分, 两组治疗 8 周后肝功能(转氨酶、胆红素及白蛋白)较治疗前并无明显改善(P＞0.05), Child 评分与治疗前差异无统计学意义(P＞0.05), 详见表 3。上述结果提示小剂量阿司匹林与乳果糖治疗对于 MHE患者肝功及 Child 评分无改善。

2. 4联合组6个月后与对照组 MHE 的治愈率比较 随访6个月, 乳果糖联合组及对照组MHE治愈率比较(55.6%：30.4%, P＜0.05), 提示小剂量阿司匹林应用联合组MHE 治愈率显著优于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。详见表 4。

表3 联合组和对照组 8 周后与治疗前肝功及 CTP 比较

表4 联合组和对照组 6个月后 MHE 治愈率比较

2. 5联合组6个月后与对照组血氨水平比较 随访 6 个月时, 联合组与治疗前比较, 血氨水平显著降低, 差异有统计学意义(P＜0.05)；对照组与治疗前比较, 血氨水平明显改善,差异有统计学意义(P＜0.05)；6 个月时, 联合组与对照组血氨水平比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 详见表5。提示小剂量阿司匹林对MHE 患者后期血氨水平影响与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表5 联合组和对照组6个月后血氨水平变化比较( x-±s, μmol/L)

3 讨论

MHE是肝性脑病的一个特殊类型, 属于HE 的早期阶段,因此其机制与HE 一致, 只存在程度上的差别［5］。有资料表明肝硬化MHE 患者随访期间发现 HE 发生率明显高于肝硬化未发生 MHE 患者(22.6%～58.6%：3.9%～17.3%)［6］, 而MHE 进一步发展至 HE 死亡率可达 50%。其病理生理基础一般认为是肝细胞功能衰退, 与门腔静脉之间有自然形成或手术造成的侧支分流, 来自肠道的许多可影响神经活性的毒性产物, 未被肝脏吞噬细胞吞噬和清除, 直接经侧支循环进入体循环, 此时, 血脑屏障的通透性已改变, 毒性产物可乘虚而入直达脑部, 最终引起大脑功能紊乱［7］。最近Córdoba［8］报道了关于肝性脑病脑水肿临床研究结果, 他们发现肝性脑病患者皮质脊髓束星形胶质细胞的肿胀可以导致MRI 沿皮质脊髓束出现T2 高信号影, 在肝移植后信号影消失, 提示皮质脊髓通路的星形胶质细胞肿胀会导致脑功能的失代偿, 从而证明了星形胶质细胞肿胀是肝性脑病发病机制中的一个参与因素。一组报道发现消炎痛可降低1 例FHF 患者颅内压,据认为该药能通过抑制内皮细胞环氧酶活性影响脑血管舒缩功能, 减少脑血流量, 从而降低颅内压。另一组在实验性模型中发现消炎痛能预防脑充血和脑水肿［4］。

血氨被普遍认为在 MHE 发病中起着重要的作用, 血氨水平的升高 与星形胶质细胞肿胀相关。在MHE发生的早期,星形胶质细胞的肿胀并不增加颅内压力, 随着MHE的进展,最终可能出现脑水肿, 导致神经损害继而出现一系列临床症状［9］。乳果糖作为一种益生元可促进肠道有益菌的生长, 降低肠道pH值, 使氨的生成和肠道吸收氨减少, 降低血氨浓度,成为MHE的一线和标准治疗用药［7］。本研究应用小剂量阿司匹林联合乳果糖治疗MHE, 结果显示MHE 治愈率显著优于单用乳果糖组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。但是对血氨水平的影响两组间差异无统计学意义(P＞0.05)。小剂量阿司匹林与乳果糖治疗对于 MHE患者肝功及 Child 评分无改善。通过随访6个月, 研究结果显示在MHE早期应用小剂量阿司匹林通过影响脑血管舒缩功能, 减少脑血流量, 减轻脑水肿, 进一步增加MHE的治愈率。

综上所述, 小剂量阿司匹林与乳果糖联用治疗轻微型肝性脑病疗效好, 优于单用乳果糖。但是本研究样本量小,观察时间较短, 需进一步在临床积累病例, 扩大样本量, 同时不同病因肝硬化之间MHE疗效是否存在差异仍需进一步探讨。

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Research of low-dose aspirin combined with lactulose in the treatment of minimal hepatic

encephalopathy

WANG Li-hong, DU Xiao-lin. Department of Gastroenterology, Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, China

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of low-dose aspirin in the treatment of mild hepatic encephalopathy.MethodsTo divide 40 cirrhotic patients met the diagnostic criteria into control group(lactulose 15～60 ml/d)and the combined group(aspirin 25～75 mg/d +lactulose 15～60 ml/d) randomly, each were 20 cases. Compared the psychometrics core changes, blood ammonia levels,liver function and Child-pugh score.ResultsIn the control group and the combined treatment group, the total effective rate was 30.4% and 55.6%, respectively. There were significant differences(P＜0.05). Compared with the control group, patients treated with combined alacontrol nine aminotransferase, aspartate aminotransferase, total bilirubin andammonia levels had no significant difference(P＞0.05).ConclusionLow-dose aspirin with lactulose on patients with minimal hepatic encephalopathy has good effect, better than single lactulose.

Aspirin; Lactulose; Minimal hepatic encephalopathy; Psychological hepatic encephalopathy measurement score system(PHES)

450000 郑州大学附属郑州中心医院消化内科