辛伐他汀治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压疗效观察

辛伐他汀治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压疗效观察

孙 娟，丁毅鹏

(海南省人民医院急救中心龙华急诊科，海南 海口 570102)

目的 观察辛伐他汀对慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺动脉高压(PAH)患者的治疗效果。方法 选择COPD合并PAH患者80例，随机分为治疗组和对照组各40例。对照组予常规治疗，治疗组在常规治疗基础上口服辛伐他汀，治疗前和治疗3个月后观察第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)和用力肺活量(FVC)、肺动脉平均压(PAPm)、肺动脉收缩压(PAPs)、血清C-反应蛋白(CRP)和一氧化氮(NO)等水平的改变情况。结果 治疗3个月后，两组FEV1%和FVC较治疗前均升高，但治疗组较对照组更明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)；两组PAPm、PAPs、血清CRP均较治疗前明显下降、血清NO较治疗前明显升高，治疗组较对照组更显著，其差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论 辛伐他汀能明显改善COPD合并PAH患者的肺功能，并可能通过抑制炎症反应、增加NO含量、改善内皮功能等机制降低肺动脉高压。

辛伐他汀；慢性阻塞性肺疾病；高血压；肺动脉高压

慢性低氧性肺动脉高压(Chronic hypoxic pulmonary hypertension，HPH)是慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的重要并发症之一，由于其发病机制复杂，加之肺血管本身的特点，临床缺少有效的治疗方法，其预后较差，病死率高，因此，寻找新的、有效的治疗方法是近年研究的热点。近来大量动物实验研究表明，他汀类药物对低氧性肺动脉高压具有较好的疗效，为此本文通过观察辛伐他汀对COPD合并PAH患者肺动脉收缩压(PAPs)、肺功能相关指标及血清C-反应蛋白(CRP)和一氧化氮（NO）水平的变化，以探讨其可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年1月至2012年12月在我院诊治的COPD合并HPH患者80例，纳入标准：符合2007年慢性阻塞性肺疾病诊治指南标准[1]，且肺动脉收缩压＞30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。排除标准：肝肾功能损害、严重心脏疾病、其他原因引起肺动脉高压及对本药品的任何成分过敏者。80例患者随机分为治疗组和对照组各40例。治疗组中男性24例，女性16例，年龄55～86岁，平均67.8岁；对照组中男性26例，女性14例，年龄56～88岁，平均68.2岁。两组间性别、年龄、体重、身高等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组予常规治疗如低流量吸氧、抗感染、平喘、祛痰、强心、利尿降压等；治疗组在常规治疗基础上加用辛伐他汀20 mg，每晚口服一次，连续治疗3个月。

1.3 指标观察 治疗前和治疗后3个月分别测定两组肺功能指标第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)和用力肺活量(FVC)、肺动脉平均压（Mean pulmonary artery pressure，PAPm）和肺动脉收缩压（Pulmonary artery systolic pressure，PAPs）、血清CRP和NO水平等指标。

1.4 测定方法 肺功能测定采用日本捷斯特ST-95型肺功能仪测定FEV1%和FVC；PAPm和PAPs则用Sequoia512型多普勒超声仪测定三尖瓣口最大反流速度V，根据简化伯努利方程计算公式：PAP= 4V2+右房压测定；血清CRP水平由贝克曼全自动特定蛋白仪采用散射比浊原理测得；血清NO水平采用固相夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA）测定。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，组内前后比较采用配对t检验；以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 辛伐他汀对肺功能相关指标的影响 治疗前两组FEV1%和FVC差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组FEV1%和FVC较治疗前明显提高(P＜0.05)，但治疗组较对照组改善更明显(P＜0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后FEV1%、FVC变化结果比较(±s)

表1 两组治疗前后FEV1%、FVC变化结果比较(±s)

注：a表示与治疗前比较，P＜0.05。

2.2 辛伐他汀对PAP的影响 治疗前两组PAPs和PAPm差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗3个月后两组PAPs和PAPm明显降低(P＜0.01和P＜0.05)，治疗组较对照组降低更明显(P＜0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后PAPs、PAPm变化结果比较(±s)

表2 两组治疗前后PAPs、PAPm变化结果比较(±s)

注：a表示与治疗前比较，P＜0.05。

2.3 辛伐他汀对血清CRP、NO水平的影响 治疗前两组血清CRP、NO差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组CRP明显降低而NO升高(P＜0.01），治疗组较对照组改变更明显(P＜0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后血清NO、CRP变化结果比较(±s)

表3 两组治疗前后血清NO、CRP变化结果比较(±s)

注：a表示与治疗前比较，P＜0.05。

3 讨论

目前认为低氧性肺动脉高压发生发展的主要病理生理基础包括肺血管收缩、血管重构及原位血栓形成等。其中血管重建是肺动脉高压发生的基础，而肺血管收缩在肺动脉高压的早期发挥极其重要作用；NO等的变化引起肺血管收缩和重构是引起肺动脉高压的关键因素[2]。小气道炎症是COPD主要的病变和发病原因，也是促使肺动脉高压形成的主要因素之一。近年来发现他汀类药物除具有降脂作用外，还具有改善内皮功能、抗炎等一系列所谓的“多效性作用”，因此其在COPD并PAH中的治疗作用日益受到重视，

COPD主要特征是气流受限不完全可逆、呈进行性发展，气流受限与长期吸烟及其他有害颗粒等所致的肺部慢性炎症有关[3]，而NO是维持血管内皮正常功能的重要因子之一，其在低氧性肺动脉高压中的作用已得到证实。近年的研究发现，他汀类药物有明显降低肺动脉高压的作用。他汀类药物可以通过恢复肺动脉高压体内的内皮型NO酶的表达[4-6]，从而提高肺动脉高压的NO水平，发挥降低肺动脉高压的作用；此外，他汀类药物具有明显的抗炎作用，主要表现在抑制肺组织及血管的炎症[7-10]，这些作用包括降低多种血清炎症标志物（如降低CRP浓度等)、减少白细胞迁移、减少炎症因子的表达、加速嗜酸性粒细胞的凋亡、抑制小气道炎症反应等。C反应蛋白(CRP)是机体感染时明显升高的一种急性时相蛋白，是反映机体感染的敏感指标。许多研究显示，COPD患者的CRP水平升高，高灵敏度CRP和肺功能之间存在负相关性，而他汀类药物能降低CRP的水平。

目前对COPD的治疗主要以短效和长效β2受体激动剂松弛平滑肌和扩张气道为主，现行COPD治疗只能一定程度改善症状，却不能从根本上改善患者肺功能，随着病情进展，COPD患者肺功能及运动耐量将进行性下降。Alexeeff等[11]研究显示，COPD患者使用他汀类药物后，其FEV1%和平均下降程度均显著低于不使用他汀类药物组，差异均有统计学意义。Keddissi等[12]回顾性研究发现使用他汀类药物组患者的肺功能下降程度显著低于未使用他汀类药物组患者，差异有统计学意义。

目前对于COPD合并肺动脉高压的治疗尚未有突破性进展，因此寻找新的、能有效降低肺动脉压的方法和手段是当务之急。为此，本研究观察了辛伐他汀对COPD患者肺动脉高压的治疗效果，以探讨其疗效及可能机制。我们的观察结果显示：辛伐他汀治疗组和对照组FEV1%和FVC较治疗前均有改善(P＜0.05)，但治疗组较对照组改善更明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)；两组PAPm、PAPs、血清CRP均较治疗前明显下降、血清NO明显升高(P＜0.01)，治疗组较对照组更显著，差异均有统计学意义(P＜0.05)。我们的结果证实辛伐他汀对COPD并肺动脉高压患者有明显疗效，其作用机制可能通过提高血清NO水平、降低血清CRP水平、改善肺功能等降低肺动脉高压。我们认为他汀类药物对COPD并肺动脉高压有较好的治疗作用，但仍需多中心、大规模、双盲、随机等临床实验和动物实验进一步证实。

[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30 (1):8-17.

[2]Zhou Q,Liao JK.Pleiotropic effects of statins.Basic research and clinical perspectives[J].Circ J,2010,74(5):818-826.

[3]Santo Tomas LH.Emphysema and chronic obstructive pulmonary disease in coal miners[J].Curr Opin Pulm Med,2011,17(2): 123-125.

[4]Nishimura T,Fau JL,Berry GJ,et al.Simvastatin attenuates smooth muscle neointimal proliferation and pulmonary hypertension in rats [J].Am J Respir Crit Care Med,2002,166:1403-1408．

[5] Rakotoniaina Z,Guerard P,Lirussi F.The protective effect of HMG-CoA reductase inhibitors against monocrotaline-induced pulmonary hypertension in the rat might not be a class effect:comparison of pravastatin and atorvastatin[J].Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol,2006,374(3):195-206．

[6]Murata T,Kinoshita K,Hori M,et al.Statin protects endothelial nitric oxide synthase activity in hypoxia-induced pulmonary hypertension[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(11):2335-2342．

[7]Hothersall E,Mc Sharry C,Thomson NC.Potential therapeutic role for statins in respiratory disease[J].Thorax Aug J,2006,61(8): 729-734.

[8]Jacobson JR,Barnard JW,Grigoryev DN,et al.Simvastatin attenuates vascular leak and inflammation in murine inflammatory lung injury[J].Am J Physiol Lung Cell Molphysiol,2005,288(6): 1026-1032.

[9]Yao J,Xiong M,Tang B,et al.Simvastatin attenuates pulmonary vascular remodelling by down-regulating matrix metalloproteinase-1 and-9 expression in a carotid artery-jugular vein shunt pulmonary hypertension model in rats[J].Eur J Cardiothorac Surg, 2012,42(5):121-127.

[10]Morimoto K,Janssen WJ,Fessler MB,et al.Lovastain enhances clearance of apoptotic cells(efferocytosis)with implications for chronic obstructive pulmonary disease[J].J Immunol,2006,176 (12):7657-7665.

[11]Alexeeff SE,Litonjua AA,Sparrow D,et al.Statin use reduces decline in lung function:VA Normative Aging Study[J].Am J Respir Crit Care Med,2007,176(8):742-747.

[12]Keddissi JI,Younis WG,Chbeir EA,et al.The use of statins and lung function in current and fomer smokers[J].Chest,2007,132 (6):1764-1771.

Curative effect of simvastatin in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary arterial hypertension.

SUN Juan,DING Yi-peng.Emergency
Department,People’s Hospital of Hainan Province,Haikou 570102,Hainan,CHINA

Objective To observe the clinical effect of simvastatin in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)complicated with pulmonary arterial hypertension(PAH).MethodsEighty patients with COPD complicated with PAH were assigned randomly into two groups:the treatment group and the control group,with 40 cases in each group.The patients in the control group

conventional treatment,while those in the treatment group were given simvastatin besides conventional treatment.The FEV1%,FVC,mean pulmonary artery pressure(PAPm),systolic pulmonary artery pressure(PAPs),serum C-reactive protein(CRP)and nitric oxide (NO)level were observed before and after 3 months of treatment.ResultsAfter 3 months of treatment,the levels of FEV1%,FVC in the two groups were all significantly improved(P＜0.05),but the improvement in the treatment group was more significantly than that in the control group(P＜0.05).PAPm,PAPs and serum CRP decreased significantly in two groups,while NO increased significantly(P＜0.05).The treatment group improved more significantly than the control group(P＜0.01).ConclusionSimvastatin can significantly improve lung function and HPH in patients with COPD complicated with PAH.It can reduce pulmonary hypertension through inhibiting inflammatory reaction,increasing the content of NO,and improving endothelial function.

Simvastatin;Chronic obstructive pulmonary disease(COPD);Hypertension;Pulmonary arterial hypertension(PAH)

R563

A

1003—6350（2014）02—0164—03

2013-08-28)

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.02.0063